糖尿病與非視網膜眼部并發癥相關性的研究進展

何蓓蕾，何 媛

0引言

糖尿病(diabetic retinopathy，DM)是一種因胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，它是世界上最普遍的全身性疾病之一，發病率不斷上升。據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)報道，全球糖尿病患病人數已從2000年的1.51億上升到2019年的4.63億，預計2045年達7億，占世界總人口的10.9%，其中大部分來自于亞洲地區[1]。中國是糖尿病大國，2019年中國的DM患者已達1.164億，居世界第一，且其發病率呈逐年上升趨勢，若不加以控制，預測到2045年將達到1.4億[2]。DM患者由于高血糖狀態增加了全身大血管、微血管和神經系統的并發癥，正是這些并發癥導致了各種與DM相關疾病，如糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病心血管疾病等的發病率和死亡率增加[3]。眼是受該病影響的主要器官之一，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見眼部并發癥[3-5]，也是導致DM患者嚴重視力喪失的主要原因，在臨床上具有重要意義，一直也是人們關注的焦點。但近年來隨著對DM認識的深入及人們對健康要求的提高，與DM相關的其他重要眼部疾病也逐漸引起了廣大眼科醫師及DM患者的重視。本文綜述了除DR外的其他眼部疾病,如角膜疾病、干眼、青光眼、屈光不正、白內障、視神經病變、虹膜睫狀體炎、星狀玻璃體變性等與DM的相關性。

1眼表疾病

1.1角膜病變糖尿病性角膜病變(diabetic keratopathy，DK)是Schultz等[6]在1981年首次提出的，它對視力具有潛在的威脅作用，其主要臨床特征包括角膜知覺閾值明顯升高，敏感性降低，且降低程度與DM的病程顯著相關[7-8]。DK可分為原發性DK和繼發性DK。原發性是指DM本身引起的角膜病變，占DM患者的70%以上[9-10]，繼發性是指DM患者行眼部手術后引起的角膜病變，占手術人數的80%以上[11]，兩者在DM患者中發生率均較高，且在1型(胰島素依耐型)及2型(非胰島素依耐型)DM均可發生。在一項研究中發現DR的DM患者的DK發病率是無DR患者的2倍[12]。然而對于DK的發病機制尚不完全清楚，可能與高血糖狀態下細胞代謝異常、基因表達異常、生長因子反應異常、神經營養因子異常、上皮基底膜成分改變、糖基化產物沉積、角膜神經末梢損害、干細胞功能障礙、氧化應激及過度的炎癥反應等過程相關。

1.2干眼干眼(dry eye，DE)是一種由多因素導致的眼表疾病。干眼的發病因素很多，全身疾病如自身免疫病、DM及雌激素水平低下等均可引起干眼，但DM已被確定為干眼的系統性危險因素。有研究表明，一半以上的DM患者都會出現干眼[13]，且DM干眼的發病率與血糖水平和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平相關，血糖及HbA1c水平越高，干眼的發病率越高，降低血糖及HbA1c水平可改善干眼癥狀[14]。同時，DM的病程與干眼也具有明顯相關性[15]。Grus等[16]通過分析不同DM病程患者及非DM患者淚液蛋白量，證明了這一結論。此外，干眼嚴重程度與DR的嚴重程度明顯相關[17-18]，尤其是增殖期DR[19]。DM患者發生干眼最可能的機制是高血糖引起角膜神經病變，使得角膜敏感度降低，杯狀細胞分泌的淚液黏蛋白減少，淚膜穩定性下降；其他可能機制也包括糖基化終產物(AGE)累積和角膜層內的多元醇途徑激活終產物累積破壞角膜完整性；DM通過損害淚腺功能的完整性來影響淚腺的產生和質量，這些機制提示，DM既影響淚液的產生，又影響角膜的完整性，破壞其中一個或兩個可能引起或導致干眼的惡化。

2青光眼

2.1原發性開角型青光眼原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是原發性青光眼中較為常見的一種類型。除眼壓升高外，DM已被確定是POAG發病的危險因素[20-21]。研究發現DM患者的高眼壓(IOP)和青光眼的發生率比非DM患者更高。隨后Amstrong和Becker通過流行病學的研究也證明了DM患者IOP和POAG發病率是非DM患者的2～3倍[22-25]。Zhou等[26]通過Meta分析也發現DM患者患POAG的概率增加,且DM和POAG之間關聯(OR=1.35)。另外，Zhao等[27]對47項研究進行Meta分析結果顯示，除DM外，空腹血糖水平與IOP升高水平和POAG患病風險的增加相關，且DM持續時間越長發生POAG的風險越大。目前對于DM引起IOP及POAG患病風險增加的機制尚不清楚，有以下可能：(1)DM患者的高血糖可能導致滲透梯度，從而將過多的房水引入前房，導致自主神經功能障礙，升高眼壓，并且高血糖可能增加小梁網中纖連蛋白的合成和積累，加速小梁網細胞的耗竭，阻礙小梁網功能引起IOP或者POAG的發生[28]；(2)DM還可以促使結締組織重塑，使得小梁網和篩板組織順應性下降，導致眼壓升高和視神經機械性損傷[29]；(3)血管機制也已被認為是DM患者青光眼風險增加的原因。DM可以引起微血管損傷，可能影響視網膜和視神經的血管自動調節[30]。血管損傷或血液灌注不足就會減少血液流動，影響氧的擴散。而內皮細胞損傷和功能障礙可降低血管在眼壓和血壓波動時自身調節功能，將導致相對缺氧，損傷視神經頭和視網膜神經纖維層。此外，DM的血管變化可能增加視網膜對于因POAG或IOP而升高的壓力的敏感性[31]；(4)除了血管改變外，長期的DM還會損害視網膜的神經膠質細胞功能和神經元功能，增加視網膜神經節細胞對青光眼損傷的敏感性[32]。

2.2原發性閉角型青光眼原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)是中國人中最常見的青光眼類型。目前DM和PACG之間的關系不是很清楚。但多項研究也表明DM與PACG之間存在一定的相關性。Khandekar等[33]研究顯示DM患者發生PACG的概率是非DM患者的25倍。此外，PACG患者的DM/糖耐量受損的患病率明顯高于POAG患者[34]。對其DM引起PACG的機制除因血管因素及眼壓增高導致視神經損傷的機制外，還有以下可能：高血糖可以使晶狀體由于滲透壓梯度的增加而發生腫脹，導致前房變淺，且全身性自主神經功能障礙導致瞳孔擴張，亦可導致前房變淺；高血糖還可能通過氧化應激和血-視網膜屏障受損介導的炎癥反應、神經膠質細胞活化及降低谷氨酸攝取進而引起谷氨酸興奮性損傷等機制參與青光眼視神經損傷[29]，從而導致PACG的發生。

2.3新生血管性青光眼新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是難治性青光眼類型。其DM和高血壓控制不良被認為是NVG最常見的危險因素。雖然NVG可能發生在沒有視網膜或視盤新生血管的病例中，但更可能發生在增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)中[35]。在PDR中，約有22%患者發生雙眼的NVG，且白內障手術及玻璃體切除術等眼內手術可促進DR患者進展為NVG[36]。其發病機制可能是DM引起全身微血管無灌注或灌注減少，使得血流量減少導致組織缺血缺氧(其中以視網膜缺血缺氧最為重要)，從而激活缺氧誘導因子(HIF-1a)來上調VEGF-mRNA的表達，最終促進新生血管的形成[29]，病變進一步發展可導致小梁網和周邊的虹膜組織互相黏連，阻塞房水的流出通道，導致眼壓的升高。

3晶狀體異常

3.1屈光改變1873年Horner首次報道了DM患者可以出現暫時性的屈光改變[37]。此后，短暫性屈光改變成為了DM患者公認的特征，且在高血糖或控制血糖下降過程中是最常見的。一般認為在高血糖狀態下會出現近視，降血糖治療過程中會出現短暫的遠視[38]，并且這種變化可能是急性(短期或短暫)或者是慢性(長期或持續)的。Jacobsen等[39]的研究發現DM患者比非DM患者更容易患近視。同時，Okamato等[40]也發現，暫時性遠視的大小取決于第1wk內血糖下降的速度。這些發現都證明了這一結論。但對于血糖濃度與DM患者屈光改變之間關系的機制仍有待確定。目前認為可能的機制為：在高血糖狀態下，葡萄糖可能在晶狀體內積聚，導致晶狀體厚度和曲率增加，引起近視，而在血糖濃度下降時可能導致晶狀體折射率下降，從而導致遠視[41]。由于屈光不正可能受血糖波動的影響，因此，對于一些存在屈光不正的DM患者，尤其是血糖控制不理想的患者，必須在血糖控制平穩后再配眼鏡，且準分子激光和激光消融手術不認為是DM患者屈光手術的理想選擇。

3.2白內障糖尿病性白內障(diabetes cataract,DC)是DM并發癥中僅次于DR的第二大眼病。DC的發生發展是多因素的，可能與HbA1c增加、年齡增加、血糖濃度和病程長短等有關[42]。研究表明，DM患者患白內障的風險是非DM患者的2～5倍,而且DM患者白內障出現的時間較早[43-44]。此外，妊娠期糖尿病患者白內障的發生率是無妊娠期糖尿病患者的1.15倍(95%CI1.04～1.28)[45]。Raman等[46]研究表明，DM與所有類型的白內障的發病率增加有關，但混合型白內障比單純型白內障更常見。在混合類型中最常見的是皮質性、核型性和后囊下聯合的白內障。在單純型白內障中，皮質性白內障發生率最高。經長期的實驗研究及臨床觀察，目前認為DC發病機制可能有：高血糖狀態下晶狀體中葡萄糖水平升高，導致多元醇通路中的醛糖還原酶(AR)激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇，細胞內山梨醇積累的增加導致高滲透壓效應，引起晶狀體水相纖維退化形成白內障[43,47-49]；除此之外，由于山梨醇的電極性作用能使其在細胞內大量積聚，而不能被細胞去除，這種聚集會導致細胞內產生高滲效果，通過代償部分滲透梯度，最終引起晶狀體混濁，形成白內障[48,50-51]。高血糖水平也會導致氧自由基和活性氧產生增加，使晶狀體抗氧化防御系統紊亂從而誘發晶狀體氧化應激損傷形成白內障。同時，也有研究顯示AGE的大量產生與DC的發生密切相關[52-53]。這幾種機制相互關聯參與DC的發生。目前，DC的主要治療方法仍然是手術，但控制好血糖是預防DC的主要目標，并且是減少白內障術中、術后并發癥的關鍵。

4視神經異常

糖尿病性神經病變為DM的三大慢性病變之一，可累及中樞神經系統、周圍神經和自主神經等[54]。在眼部DM可累及視神經，引起糖尿病視神經病變(diabetes optic neuropathy，DON)，而在眼部視神經病變對視功能的影響最為嚴重。對于DM患者視神經病變的發病率報道差別很大。Kawano等[55-56]統計為0.4%,Ignat等[57]統計為1.58%,而國內有學者報道DM患者合并DON的發病率高達48.3%[58]。目前有研究提示DON在DR各期及無視網膜病變的DM患者均可發生，且DON的發生率隨著DR嚴重程度的加重而增加，并且PDR患者中DON的發生率明顯高于NPDR患者[59]。也有研究顯示，DM病程長短及HbA1c水平是DON發生的危險因素，隨著HbA1c水平的增加DON發生的風險增加，而隨著DM持續時間的增加，DON的嚴重程度也增加[60]。目前對DON的發病機制尚未完全闡明，可能由于高血糖引起視乳頭前部的小血管灌注不足或血液供應受損，導致視盤水腫、缺血性視乳頭病變或視神經炎，當水腫消退后最終導致視神經萎縮；也可能因為視神經在篩板后為有髓神經纖維，對缺血缺氧極為敏感，高血糖引起視神經低血流灌注致視神經缺血缺氧，導致神經纖維軸漿流運輸中斷，使神經營養因子不能到達神經元胞體，造成視神經原發性損傷，并且視神經低血流灌注產生較多的興奮性毒素，刺激視神經產生大量自由基誘導神經節細胞發生凋亡，進一步引起視神經繼發性損害。

5虹膜睫狀體炎

虹膜睫狀體炎又稱前葡萄膜炎(anterior uveitis,AU)。150多年前Noyes[61]在病例報道中提出DM和AU之間存在相關性。在20a后，Leber[62]也發表了在36例DM患者中9例虹膜睫狀體炎患者的研究，驗證了這一發現。也有研究者在有嚴重自主神經病變的胰島素依賴DM患者中發現了AU，同時在無自主神經病變的胰島素依賴DM患者中也發現了AU[63]。Rothova等[64]也提出，與健康人群相比，AU患者中DM的患病率更高。此外，與具有特定病因的AU患者相比，特發性AU患者的這一趨勢更高。Sabat等[65]研究還發現，與血糖控制良好的DM患者相比，血糖控制不理想的DM患者葡萄膜炎總是提前發生，表現出更明顯的靜態前房反應，且炎癥程度更嚴重。然而，AU與DM相關性的原因仍然不清楚。Rothova等[64]發現一半以上患有葡萄膜炎的DM患者沒有視網膜病變，但對局部類固醇反應良好，考慮可能與炎癥相關。Castagna等[66]發現，在所有AU和1型DM患者中，CD8+亞群顯著升高，CD4+T細胞均在正常范圍內，CD4+/CD8+比值降低，這可能是淋巴細胞平衡不穩定的一種表達，也是炎癥的表現。也有學者研究認為，可能與缺血、血-眼屏障破壞及免疫功能障礙有關[67]。我們需要意識到，首次出現葡萄膜炎的DM患者可能會出現視力下降和嚴重的前房炎癥，且出現系統性并發癥的頻率很高，這可能需要仔細監測和更積極的治療。

6星狀玻璃體變性

星狀玻璃體變性(asteroid hyalosis,AH)其發病因素除了年齡、高血壓、高膽固醇血癥或血脂升高、血清鈣水平升高外。近年來也發現DM可能與AH發病有一定的相關性[68-69]。但目前DM與AH的相關性具有爭議。Kim等[70]通過Logistic回歸分析研究發現兩者發生并無明顯的相關性。同時，在加州大學洛杉磯分校的尸檢研究中，在調整年齡和性別的數據之前，觀察了糖尿病和雙側AH之間的統計相關性，發現在780例糖尿病患者中只有20例出現了AH[71]。但是,在用半乳糖喂食的獵犬制造的類似DM動物模型實驗中,喂食30%半乳糖的36～48mo期間，視網膜血管血流灌注開始出現較大的變化,呈現出血及無灌注區,在42mo時出現AH[69,72]。這說明糖尿病患者中AH的發病機制與視網膜血管的改變相關。除此之外，DM患者視網膜血管高的滲透性也會加速AH的進展[69]。AH雖然作為一種良性疾病,但卻是一種復雜病變。雖然目前還沒有預防措施，但在半乳糖喂養的犬模型中研究AH的發展可以為DM患者中AH的發病機制、未來的管理和治療提供一個思路，對我們視覺質量影響意義深遠。

7小結

我國DM患者基數較大，有DM并發癥的患者數量也在逐年增多。DM是一個多系統的疾病，它可以導致眼睛的多部位受損。除了DR外，與DM相關的其它眼部并發癥仍然是潛在的視力損害和視力喪失的原因。隨著對DM認識的加深與重視，與DM相關的眼部并發癥也引起了臨床醫師的關注，當DM患者抱怨視覺障礙時，我們應該考慮這些因素。因為在DM的發生發展過程中，負責維持良好視力的眼部結構(淚膜、角膜、晶狀體、玻璃體和視網膜)發生了許多形態、結構和生理上的變化，這些變化可能會改變人的視覺質量，我們臨床醫師可以通過監測DM患者的這些眼部結構變化作為眼部并發癥的篩查，隨后根據眼部并發癥部位，早期做出診斷及治療，以減少DM相關的視力損失。