地夸磷索鈉治療干眼的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用

廖穎琳 綜述 李晶，梁凌毅 審校

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實驗室，廣州 510060)

干眼是以淚膜穩(wěn)態(tài)失衡伴隨眼部不適癥狀為特征的多因素眼表疾病，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢，達(dá)5%～50%[1]。眼干、眼紅、異物感、畏光等眼部不適和/或視覺障礙(視力波動等)為常見癥狀。目前干眼的藥物治療以人工淚液為主，傳統(tǒng)人工淚液主要通過潤滑作用改善患者不適。不同于傳統(tǒng)人工淚液，3%地夸磷索鈉(diquafosol tetrasodium，DQS)可通過促進(jìn)黏蛋白及淚液分泌從而穩(wěn)定淚膜，是一種全新作用機(jī)制的人工淚液。隨著2003年美國食品及藥物管理局宣布接受地夸磷索鈉用于干眼治療的新藥申請，地夸磷索鈉滴眼液的相關(guān)研究及臨床試驗逐步開展，其安全性及療效經(jīng)臨床實踐和觀察獲得了肯定[2-3]。本文將對于DQS治療干眼的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用作一綜述。

1 地夸磷索鈉的作用機(jī)制

地夸磷索鈉是穩(wěn)定的三磷酸尿苷衍生物，也是強(qiáng)效的嘌呤類P2Y2受體激動劑。P2Y2受體是由核苷酸激活的嘌呤受體家族P2受體的成員之一，廣泛分布于人體各器官。已有研究[4]證實P2Y2受體在角結(jié)膜上皮細(xì)胞(包括杯狀細(xì)胞)、瞼板腺腺體及導(dǎo)管細(xì)胞等多種組織中分布。地夸磷索鈉主要通過增加上述細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)與Cl-通道耦聯(lián)的水通道蛋白開放，Cl-分泌增多，同時促進(jìn)H2O從細(xì)胞內(nèi)流至細(xì)胞外，起到促進(jìn)黏蛋白、水液和脂質(zhì)分泌的作用[5]。

1.1 促進(jìn)黏蛋白分泌

早期研究[6]發(fā)現(xiàn)P2Y2受體激動劑在兔干眼模型中能促進(jìn)杯狀細(xì)胞釋放黏蛋白MUC5AC。同樣，3% DQS可顯著改善空氣炭黑顆粒造成的眼表損害，同時促進(jìn)MUC5AC的分泌[7]。而Moon等[8]在小鼠干眼模型中發(fā)現(xiàn)3% DQS能同時上調(diào)分泌性黏蛋白MUC5AC及膜相關(guān)性黏蛋白MUC1與MUC4的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)膜杯狀細(xì)胞修復(fù)。

1.2 促進(jìn)淚液分泌

DQS通過激活結(jié)膜P2Y2受體促進(jìn)Cl-從漿膜面分泌至黏膜面，從而促進(jìn)水液分泌。Nagahara等[9]對佩戴角膜接觸鏡的兔眼進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與Soft Santear?及0.1%玻璃酸鈉滴眼液(hyaluronic acid，HA)相比，使用3% DQS后接觸鏡前、后淚膜均有顯著液體積累，且面積顯著增大(P＜0.01)，提示3% DQS可能為角膜接觸鏡相關(guān)干眼的有效治療方式。此外，3% DQS在糖尿病大鼠模型中能有效促進(jìn)淚液分泌，改善角膜上皮病變[10]。

1.3 促進(jìn)角膜上皮損傷修復(fù)

目前認(rèn)為P2Y2受體與角膜上皮細(xì)胞增殖密切相關(guān)。P2Y2受體可能通過四磷酸二腺苷促進(jìn)角膜損傷修復(fù)。在角膜緣上皮細(xì)胞下調(diào)P2Y2受體表達(dá)，Ca2+的釋放顯著下降，酪氨酸激酶及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化顯著減少，細(xì)胞增殖、創(chuàng)傷修復(fù)受抑制。在大鼠角膜上皮損傷模型及猿猴病毒40-轉(zhuǎn)染人類角膜上皮細(xì)胞體外實驗發(fā)現(xiàn)：3% DQS可能通過P2Y2受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，刺激誘導(dǎo)表皮生長因子受體/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/extracellularsignal-regulated kinase，EGFR/ERK)磷酸化，通過EGFR/ERK通路誘導(dǎo)細(xì)胞增殖及遷移，促進(jìn)角膜損傷修復(fù)[11]。同時，有研究[12]發(fā)現(xiàn)3% DQS還可通過上調(diào)細(xì)胞角蛋白4和細(xì)胞角蛋白13表達(dá)及下調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶-1表達(dá)，促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞正常分化。

1.4 抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)

近年來研究[13-14]發(fā)現(xiàn)：3% DQS能抑制白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、NF-кB-p65及基質(zhì)金屬蛋白酶2等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。其中Park等[14]發(fā)現(xiàn)：DQS通過上調(diào)磷酸化Erk1/2、磷酸化p90RSK、磷酸化Akt及IкB-α水平，降低角膜上皮細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度，從而抑制細(xì)胞凋亡。3% DQS在人體角膜上皮細(xì)胞(human corneal epithelial cells，HCECs)可通過抑制NF-κB通路減輕高滲因素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[15]。

1.5 其他

在銅/鋅-超氧化物歧化酶-1(superoxide dismutase 1，Sod1)敲除鼠瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)模型中，3% DQS促進(jìn)眼表上皮修復(fù)同時促進(jìn)瞼板腺脂質(zhì)小滴數(shù)量增加，提示3% DQS可能是治療MGD的有效手段[12]。此外，在Sod1敲除鼠模型中，DQS能緩解抗青光眼藥的眼表毒性[16]。

2 臨床研究進(jìn)展

正常人眼表應(yīng)用3% DQS后可短時間內(nèi)改善淚河(P＜0.05)，促進(jìn)黏蛋白分泌，延長淚膜破裂時間(tear film break-up time，TBUT)，增加脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness，LLT)[17]。此外，Koh等[18]發(fā)現(xiàn)：相較于0.3% HA及2% 瑞巴派特(rebamipide，RBM)，滴用3% DQS后短期視覺效果更佳。以上結(jié)論提示3% DQS可能在臨床治療上具有良好的應(yīng)用前景。

干眼患者應(yīng)用3% DQS短時間內(nèi)能有效增加淚液體積及LLT，長期應(yīng)用可有效改善干眼癥狀及體征(TBUT、眼表染色、Schirmer試驗等)[19]。部分研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度增高，淚液中的N-乙酰-神經(jīng)氨酸顯著升高，表明3% DQS能有效促進(jìn)干眼患者分泌性黏蛋白分泌[20]。近年來，DQS對不同原因引起的干眼的緩解作用也得到證實。

2.1 水液缺乏型干眼

水液缺乏型干眼(aqueous-deficient dry eye，ADDE)患者長期應(yīng)用3% DQS可有效改善干眼癥狀及TBUT、眼表染色、淚河高度(tear meniscus height，TMH)[21]。同時，連續(xù)治療4周后能通過降低高階像差(higher-order aberrations，HOAs)改善患者視覺質(zhì)量，但初次應(yīng)用3% DQS后15 min HOAs無明顯改變。此外，相比單一用藥，3% DQS聯(lián)合應(yīng)用0.1%HA對ADDE患者的改善效果更佳[22]。

上述部分研究[21]中包括干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)患者，提示3% DQS可能對難治性干眼有一定療效。Yokoi等[23]發(fā)現(xiàn)SS患者應(yīng)用3% DQS短時間內(nèi)可不依賴淚腺分泌功能改善淚液體積。對原有治療效果不佳的SS患者改為3% DQS持續(xù)治療12個月，干眼癥狀及TBUT、角膜熒光素染色、TMH等客觀體征均顯著改善。然而，Jeon等[24]研究發(fā)現(xiàn)：3% DQS對SS患者的痛覺及干眼癥狀無明顯改善。此外，有研究[25]報道慢性眼部移植物抗宿主病(ocular graft-versus-host disease，oGVHD)及眼部瘢痕形類天皰瘡患者長期局部應(yīng)用RBM及DQS能有效改善相關(guān)癥狀與體征，其中DQS能有效緩解oGVHD的眼部疼痛。

2.2 蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼

MGD是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的重要病因之一。研究[26]發(fā)現(xiàn)：MGD患者長期使用3% DQS能有效改善瞼緣毛細(xì)血管擴(kuò)張、瞼板腺開口阻塞、瞼脂性狀等。此外，合并MGD的干眼患者應(yīng)用3% DQS短時間內(nèi)能有效提高LLT[27]。在長期應(yīng)用前列腺素類抗青光眼藥物的患者中，3% DQS能有效減少瞼板腺缺失[28]。以上研究均提示3% DQS對MGD可能存在一定療效，然而樣本量均較小，未來仍需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步觀察3% DQS對MGD特別是瞼板腺嚴(yán)重萎縮者的療效。

視頻終端(visual display terminal，VDT)綜合征早期可能會造成淚液蒸發(fā)增強(qiáng)。有研究[29]發(fā)現(xiàn)：3% DQS能有效改善VDT相關(guān)干眼患者TBUT、眼表染色及TMH等客觀體征，同時能有效緩解異物感及閱讀、使用VDT時的不適癥狀。此外，3% DQS明顯改善視力、客觀散射指數(shù)及HOAs，有效提高患者的視覺效果[30]。Kaido等[31]發(fā)現(xiàn)3% DQS能緩解角膜知覺的痛覺過敏現(xiàn)象，且與干眼癥狀改善程度成正比。

2.3 眼科手術(shù)后相關(guān)干眼

眼科手術(shù)是醫(yī)源性干眼發(fā)生的重要因素之一。已有研究報道3% DQS對準(zhǔn)分子激光手術(shù)(laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK)、穿透性角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty，PK)、白內(nèi)障手術(shù)等術(shù)后相關(guān)干眼療效。

干眼是LASIK術(shù)后常見并發(fā)癥之一，目前術(shù)后多用人工淚液緩解患者眼部干澀等不適癥狀。研究[32]發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合應(yīng)用3% DQS與0.3%HA能更好促進(jìn)術(shù)后早期視覺質(zhì)量穩(wěn)定，同時能顯著改善干眼癥狀及體征。對LASIK術(shù)后干眼持續(xù)超過12個月且人工淚液治療效果不佳的患者，加用3% DQS治療能有效緩解干眼癥狀，并對角膜上皮修復(fù)有一定的促進(jìn)作用。Kobashi等[33]在PK術(shù)后隨訪超過6個月的干眼患者應(yīng)用3% DQS治療4周可有效改善TBUT及眼表染色。

3%DQS能有效改善白內(nèi)障術(shù)后干眼患者TBUT、角膜熒光素染色、HOAs及主觀不適癥狀[34]。有研究[35]發(fā)現(xiàn)DQS能有效改善結(jié)膜鱗狀上皮化生及杯狀細(xì)胞密度，且相比HA更能有效改善瞼緣異常及瞼脂性狀。但3% DQS對白內(nèi)障術(shù)后干眼患者淚液分泌及淚液體積改善不明顯[36]。與0.05%環(huán)孢素A滴眼液(cyclosporin A，CsA)相比，3% DQS對TBUT改善更佳。有趣的是，白內(nèi)障術(shù)前4周應(yīng)用3% DQS可改善術(shù)中角膜濕潤性[37]。同時，圍手術(shù)期應(yīng)用3% DQS能有效預(yù)防干眼相關(guān)眼表改變(TBUT、眼表染色)[38]。

2.4 角膜接觸鏡相關(guān)干眼

軟性角膜接觸鏡(contact lenses，CLs)會導(dǎo)致TMH降低，且高含水量CL佩戴者更為顯著。而3% DQS能短時間使高含水量CL佩戴者TMH有效升高，且在低含水量CL佩戴者中有改善趨勢[39]。對于伴有干眼癥狀的軟性CL佩戴者，3% DQS能顯著改善主觀癥狀及客觀體征(TBUT與角結(jié)膜染色)，促進(jìn)膜結(jié)合性黏蛋白標(biāo)記物濃度升高，但唾液酸(分泌性黏蛋白標(biāo)記物)與淚液總蛋白濃度無明顯改變[40]。

3 藥物毒性及不良反應(yīng)

早在2001年，Mundasad等[41]通過雙盲隨機(jī)對照研究評估不同濃度DQS滴眼液應(yīng)用于正常人眼的安全性，僅5%濃度滴眼液出現(xiàn)了2個輕度不良事件(無痛性眼痙攣及流淚)，表明DQS在正常人眼部應(yīng)用耐受性良好。而Lee等[42]發(fā)現(xiàn)：3% DQS可顯著刺激HCECs上皮化，但對損傷的HCECs有顯著的隨時間增加的抑制增殖作用及細(xì)胞毒性。因此，應(yīng)注意長期及過量應(yīng)用DQS對存在角膜上皮點(diǎn)狀病變患者的細(xì)胞毒性。

為減少藥物眼部毒性且達(dá)到最佳療效，目前3% DQS治療干眼推薦眼部用藥頻率為1 d 6次，多數(shù)患者需連續(xù)治療4周才能達(dá)到顯著療效[43]。據(jù)研究[44]報道：3% DQS藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約為10.7%，約一半發(fā)生于用藥第1個月，多數(shù)在用藥 2個月后消失。常見不良反應(yīng)包括黏性分泌物、刺激感、瘙癢感、刺痛感、異物感等癥狀，以及結(jié)膜炎、瞼緣炎等。沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)報道。用藥時應(yīng)注意充分與患者交代用藥注意事項及存在的不良反應(yīng)，注意用藥時長，在發(fā)揮藥物作用的基礎(chǔ)上提高患者的用藥依從性。

4 結(jié)語

促黏蛋白分泌類藥物的誕生，為干眼藥物治療提供新的手段，并獲得了較好的治療效果。DQS已在國外被廣泛用于眼科臨床，同時也在中國上市。但是，基于其特殊的機(jī)制，DQS的使用指針，對難治性干眼如oGVHD、SS等具體頻率、療程，遠(yuǎn)期治療效果以及聯(lián)合用藥等，還有待進(jìn)一步研究和探討。