神經外科術后顱內感染合理應用抗菌藥物進展*

周帆，宋健，余愛榮

(中國人民解放軍中部戰區總醫院1.臨床藥學科；2.神經外科，武漢 430070)

顱內感染是神經外科術后常見的并發癥之一，雖然術前預防使用抗菌藥物、規范手術操作等措施可降低其發生率，但由于中樞神經系統侵襲性操作及植入物的增多，神經外科術后顱內感染的發生率仍有1.4%～9.5%[1]。神經外科術后繼發顱內感染可以導致臨床結局不佳、死亡率明顯升高[2]，因此感染的早期識別及治療至關重要。但腦脊液培養陽性率低、血腦屏障影響藥物的穿透力及耐藥陰性菌感染率增加，均導致顱內感染的治療難度增大[3-4]。顱內感染主要包括腦膜炎、腦炎、腦膿腫等，一旦診斷明確，抗菌藥物的及時、合理的應用是其治療的關鍵環節。本文結合國內外指南、專家共識及近年來相關研究，綜述神經外科術后顱內感染的病原菌變化趨勢、經驗性選擇抗菌藥物、目標性治療、抗菌藥物療程等研究進展，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 神經外科術后顱內感染的危險因素

《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識(2017)》(以下簡稱《共識》)指出[5]，手術時間偏長(>4 h)、高齡、近期免疫抑制劑治療或化療、使用大劑量糖皮質激素、血糖控制不佳、開放性顱腦損傷、術中出血量大、腦脊液漏(鼻漏、耳漏、傷口漏等)、腦室或腰大池引流管留置超72 h，均可導致術后顱內感染發生率上升。部分研究顯示[6-8]，腦室內或蛛網膜下腔出血、術中開放乳突氣房、導管沖洗、多次手術，也是術后顱內感染的危險因素。另外，神經外科手術過程中內鏡、顯微技術的廣泛應用，在減小手術范圍及創傷的情況下，如消毒及操作不規范，也可能使術后顱內感染的風險增加[9]。

2 神經外科術后顱內感染的臨床表現與診斷

《2017年美國感染病協會(infectious diseases society of america，IDSA)臨床實踐指南：醫療相關性腦室炎和腦膜炎》(以下簡稱《IDSA指南》)指出，神經外科手術后顱內感染患者可出現新發的頭痛、發熱、癲發作、意識改變，體檢可見腦膜刺激征；腦室分流術后感染患者可以只有輕微癥狀或無癥狀，因為受感染的腦室和腦膜常不相通，可不出現腦膜刺激征。如分流管因感染而阻塞導致分流失敗[10]，可出現頭痛、惡心、嘔吐、神志改變等顱內壓升高表現。部分患者僅有分流管遠端感染的相關癥狀，如腹膜炎及腹膜內大量局限性積液，或管路走行部位的皮膚出現紅腫或壓痛等軟組織感染表現[11]。除以上癥狀、體征以外，還需結合血常規、C-反應蛋白、降鈣素原、頭顱影像學等檢查，以及腦脊液生化及常規結果提示白細胞計數及多核細胞比例異常增多、糖減低(或低于血清葡萄糖的60%)，腦脊液乳酸、降鈣素原升高[12-13]，單次或多次腦脊液培養陽性結果，可以診斷為顱內感染。腦膿腫如在膿腫被成纖維細胞及膠質細胞等成分包裹完全的情況下，腦脊液生化及常規結果可以基本正常，行頭顱增強CT或MRI等檢查可見低密度病灶周圍有環形強化影可幫助診斷。

雖然國內《共識》及《IDSA指南》中均提出了診斷標準，但神經外科術后引起發熱的原因多，且術后較多患者處于昏迷狀態，不利于觀察癥狀及體征變化。另外，腦外傷、腦出血及手術導致的血性腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)可以影響腦脊液生化、常規檢查的結果，且刺激蛛網膜下腔導致腦膜刺激征陽性，如同時合并感染，早期較難鑒別。文獻[14-15]提出，當腦脊液混有血液的情況下，可使用公式校正白細胞數來判斷是否感染：嬰兒的校正系數為1000：1(即在CSF中每1000 紅細胞從CSF 白細胞計數中減去1)，成人的校正系數為(500～1000)：1，計算后可減少CSF白細胞的假性升高，但仍需更多的研究來證實這些觀點。

國內外指南均把腦脊液培養陽性結果作為診斷顱內感染的金標準，但顱腦手術常預防使用抗菌藥物，因此腦脊液培養陽性率較低[16]，導致診斷術后顱內感染的難度進一步增加。研究資料顯示[17]，抗菌藥物的使用對宏基因測序(metagenomics next generation sequencing，mNGS)影響遠小于培養，mNGS總體上具有比腦脊液培養更高的檢測率[18]，可結合mNGS結果明確診斷。

3 神經外科術后顱內感染的病原菌

神經外科術后顱內感染的致病菌中，以革蘭陽性(G+)菌為主的凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌多見[19]，其中耐甲氧西林金黃色葡萄菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase-negative staphylococci，MRCNS)檢出率較高[20]。這些致病菌為皮膚定植菌，術中或術后可遷移到傷口及周圍的組織[21]。根據文獻報道，G+菌致顱內感染的患者鼻部MRSA PCR篩查陽性的比例更高，且在鼻部MRSA篩查陽性的患者中，約40%在后期被診斷為MRSA導致的顱內感染[22]。近幾年，鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性(G-)菌感染有上升趨勢[23-24]，由于這兩種細菌主要與醫院獲得性感染有關，因此推測神經外科術后G-菌致顱內感染與醫源性感染密切相關[25-26]。KORINEK等[27]研究認為，預防神經外科術后感染給予主要針對G+菌的抗菌藥物后，術后顱內感染致病菌為G-菌的可能性升高。最近的一項研究表明[28]，G-菌致顱內感染的死亡率高于G+菌，這可能與耐藥G-菌致顱內感染的治療難度較大有關。

4 抗菌藥物在神經外科術后顱內感染的合理使用

4.1藥物治療原則 使用抗菌藥物可導致病原學檢測陽性率下降，因此在給予抗菌藥物前，應送檢腦脊液培養、涂片，以及血培養等病原學檢查。另外，因為腦脊液中缺乏對病原體有吞噬作用的抗體和補體，導致細菌繁殖快，早期的觀點[29]認為應首選易透過血腦屏障的殺菌藥物治療。然而SIPHAI等[30]研究認為，某些能高效透過血腦屏障的抑菌藥如利奈唑胺的透腦率可高達71.0%，不但可以明顯改善耐藥G+菌致顱內感染的實驗室指標，且其治療效果不低于甚至優于萬古霉素。由于大部分抗菌藥物較難透過血腦屏障，且神經外科術后患者大多存在高齡、意識障礙、長期臥床、胃腸道功能減弱等情況，導致口服藥物的生物利用度降低，應盡量避免給予口服抗菌藥物治療顱內感染[31]，建議靜脈給藥治療以達到最大的生物利用度，有利于腦脊液中藥物濃度達到治療窗。在治療有效的情況下，腦膜炎癥減輕可導致血腦屏障通透性減低，透過血腦屏障的藥量較前減少，因此病情好轉時抗菌藥物不建議立即減量。

4.2抗菌藥物的血腦屏障通透性 血腦屏障對于物質的通透具有選擇性，并能維持中樞神經系統的內環境相對穩定。但由于有血腦屏障的存在，選用抗菌藥物治療顱內感染時，除考慮藥物的抗菌譜及檢出病原體的敏感性等因素外，還應選擇能夠較好透過血腦屏障，使腦脊液濃度可以達到最低抑菌濃度的藥物。一般來說，小分子、親脂性的藥物相對容易通過血腦屏障[29]，例如氯霉素、利奈唑胺、甲硝唑等，其腦脊液濃度可以達到血藥濃度的45%～89%[32]。當存在炎癥的情況下，血腦屏障的通透性會增加[33]，部分藥物可以透過血腦屏障達到有效濃度，如頭孢曲松、頭孢他啶、美羅培南、氨曲南、萬古霉素等；也有些藥物難以透過血腦屏障，如頭孢唑林、阿奇霉素、多粘菌素、替加環素等。

4.3經驗性抗感染治療藥物的選擇 由于腦脊液培養陽性率偏低[34]，且腦脊液培養結果回報時間較長，因此及時、正確的經驗性治療是十分重要的。國外指南及國內專家共識推薦的經驗性治療方案比較相似，但仍存在一定的區別。在國內的《共識》中指出[5]，對于細菌耐藥低風險的患者推薦使用苯唑西林(2 g，靜脈滴注，每日4次)聯合第三代或第四代頭孢菌素；細菌耐藥高風險的患者推薦使用萬古霉素(15～20 mg·kg-1，靜脈滴注，每日2或3次)聯合第三代或第四代頭孢菌素或美羅培南(2 g，靜脈滴注，每日3次)，備選方案可將萬古霉素更換為去甲萬古霉素(0.8 g，靜脈滴注，每日2次)、利奈唑胺(0.6 g，靜脈滴注，每日2次)。對頭孢菌素類藥物過敏或有美羅培南使用禁忌的患者，可選用氨曲南(2 g，靜脈滴注，每日3或4次)、環丙沙星(0.4 g，靜脈滴注，每日2或3次)。《IDSA指南》[11]中初始推薦經驗性給予萬古霉素聯合抗假單胞菌的β-內酰胺類藥物(如頭孢他啶、頭孢吡肟或美羅培南)，備選方案與國內的專家共識推薦類似。與國內專家共識比較，美國《IDSA指南》初始選擇更加強調對耐藥G+菌(如MRSA、MRCNS等)和假單胞菌屬(如銅綠假單胞菌)的覆蓋，可能與腦脊液標本檢出陽性菌中MRSA，以及陰性菌中銅綠假單胞菌檢出率相對偏高有關[22]。另外，針對創傷伴顱底骨折、腦脊液漏后繼發顱內感染的患者，《熱病》推薦[32]選擇覆蓋肺炎球菌、流感嗜血桿菌、化膿鏈球菌等可能致病菌的治療方案—萬古霉素聯合頭孢曲松(2 g，靜脈滴注，每12 h1次)或頭孢噻肟(2 g，靜脈滴注，每6 h1次)抗感染治療。

根據CHINET網監測數據顯示[35]，在我國多家醫療機構腦脊液標本的檢出菌中，MRSA占金黃色葡萄球菌67.6%，MRCNS占凝固酶陰性葡萄球菌69.7%，銅綠假單胞菌的檢出率占總檢出菌4.1%。因此，需重視耐甲氧西林的葡萄球菌以及銅綠假單胞菌導致的顱內感染，如果初始經驗性治療方案選用國內《共識》推薦的初始治療方案—苯唑西林聯合第三代頭孢中的頭孢曲松或頭孢噻肟，用藥后需密切觀察療效，并根據后期回報的腦脊液培養及藥敏結果及時調整抗感染治療方案。

4.4目標性抗感染治療藥物的選擇 一旦獲得了腦脊液病原菌的結果，應首先判斷檢出菌是否為致病菌，再決定是否進行針對性治療。如致病菌為對甲氧西林敏感的葡萄球菌，應選用苯唑西林或萘夫西林；如患者對β-內酰胺類藥物無法耐受或嚴重過敏，可予以脫敏處置，或選用萬古霉素或去甲萬古霉素作為替代治療。 《IDSA指南》[11]推薦，針對甲氧西林耐藥的葡萄球菌，應選擇循證證據充分的萬古霉素；對于不能使用萬古霉素(如嚴重腎功能不全、萬古霉素過敏患者)，或萬古霉素最低抑菌濃度≥1 μg·mL-1等情況，可選擇利奈唑胺、達托霉素(6～10 mg·kg-1，靜脈滴注，每天1次)等藥物作為替代治療。上述幾種藥物中，達托霉素的說明書無神經系統感染的適應證，如需使用，應按照超說明書用藥管理。致病菌為除銅綠假單胞菌以外的G-菌，如藥敏結果提示敏感，可選用頭孢噻肟、頭孢曲松等第三代頭孢菌素。而針對產ESBLs腸桿菌導致的顱內感染，建議選用美羅培南。腦脊液檢出銅綠假單胞菌，可選用頭孢他啶(2 g，靜脈滴注，每天3次)、頭孢吡肟(2 g，靜脈滴注，每天3次)、美羅培南。如患者對β-內酰胺類藥物過敏，可選用氨曲南、環丙沙星作為替代治療。

泛耐藥鮑曼不動桿菌導致的顱內感染有著很高的死亡率[36]，指南和專家共識均推薦以多粘菌素(負荷量2.5 mg·kg-1，維持量 1.5 mg·kg-1，靜脈滴注，每天2次)聯合腦室內給藥為基礎的給藥方案。然而多粘菌素的神經毒性、急性腎功能不全等不良反應發生率較高[37]，可能導致治療的中斷或失敗。目前部分病例報道提示可使用替加環素(靜脈給藥聯合腦室給藥)作為泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染的替代治療[38-39]，但國家衛健委2018年發布的《替加環素臨床應用評價細則》[40]中，替加環素應用于耐藥鮑曼不動桿菌及腸桿菌感染的適應證中不包括中樞神經系統感染。因此如明確為泛耐藥G-菌致顱內感染，應首選多粘菌素(靜脈聯合腦室給藥)為基礎的聯合用藥。對于泛耐藥銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌致顱內感染的治療，如無法耐受多粘菌素，可考慮選擇頭孢他啶阿維巴坦為基礎的聯合用藥[41-42]。另外，延長美羅培南滴注時間(>3 h)對于治療耐藥G-菌致顱內感染可能有意義[43]，但仍需進一步的研究來證實。對于念珠菌導致的顱內感染，首選藥物為兩性霉素B脂質體(5 mg·kg-1，靜脈滴注，每天1次)，常聯合氟胞嘧啶(100 mg·kg-1，靜脈滴注，每天4次)[44]。如致病菌為曲霉菌，則首選伏立康唑(4 mg·kg-1，靜脈滴注，每天2次)。

4.5局部使用抗菌藥物 鞘內注射、腦室給藥等局部用藥方法，可能導致腦膜或神經根刺激癥狀、鞘內血腫、蛛網膜下腔的慢性炎癥及粘連[39]，甚至導致驚厥、癲、死亡等不良反應，因此對于顱內感染的治療并不推薦常規局部用藥。但對于靜脈給藥療效不佳、耐藥菌感染且對其敏感的藥物血腦屏障通透性差，或是分流裝置等植入物無法移除的情況下，仍需腦室內給予抗菌藥物。目前藥品說明書中明確標明可以進行鞘內注射或腦室內給藥的藥物較少，僅慶大霉素(成人4～8 mg、3個月以上兒童1～2 mg，每2～3天 給藥1次)、多粘菌素(成人1～5萬U、兒童0.5～2萬U，使用3～5 d后改為隔日1次)、兩性霉素B(0.05～0.5 mg，最大不超過1 mg，每周給藥2或3次)。《熱病》[32]推薦還可以使用萬古霉素(10～20 mg)、阿米卡星(30 mg)、達托霉素(5 mg)腦室給藥。以上給藥量及給藥間隔取決于腦室容量大小、腦室引流量、以及細菌耐藥情況(腦脊液藥物濃度需達到10～20倍的最低抑菌濃度)，給藥后須夾閉引流管15～60 min以利于藥物分布。

4.6抗菌藥物使用療程 國內外指南及共識對于神經外科術后顱內感染的推薦療程有一定的差別。美國IDSA[11]推薦如顱內感染致病菌為葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、G-桿菌等細菌，療程為10～14 d。部分專家推薦G-桿菌感染的療程可延長至21 d。如腦脊液反復培養均為陽性，抗感染治療應持續至最后一次培養陽性后的10～14 d。國內《共識》[5]推薦的抗感染療程相對較長，在1～2周內連續3次送檢腦脊液培養陰性、腦脊液白細胞及糖含量恢復正常，且癥狀消失、體溫及血常規恢復正常后，還需繼續抗感染1～2周，總療程推薦4～8周。總之，對于顱內感染的抗感染藥物治療療程仍有一定的爭議[45]。一般來說，免疫缺陷患者所需的療程更長[32]。ZHOU等[46]回顧性研究發現，顱內惡性病變患者的術后顱內感染需要更長的抗感染療程，可能與惡性腫瘤患者的術后免疫狀態偏低有關。一項研究表明[47]，腦膜瘤或神經膠質瘤患者術后均呈現免疫抑制的狀態，良性病變患者的免疫功能在術后2～3 d開始逐漸恢復，而惡性病變患者在術后7～10 d仍處于免疫抑制的狀態。對于腦膿腫患者，治療療程并不確切[48]，一般療程為4～8周，對沒有經過手術引流或切除者，可能需更長的時間。

4.7綜合治療措施

4.7.1外科干預 部分顱內感染患者除抗感染治療以外，還需采取移除植入物、再次外科清創、腦室外引流等措施。針對腦膿腫的患者，如病灶直徑<2.5 cm，單用抗菌藥物治療可能有效；但如病灶直徑>2.5 cm，常需結合采用膿腫穿刺引流、膿腫切除等外科干預手段，以達到更好的療效，并縮短療程。

4.7.2糖皮質激素治療 除肺炎鏈球菌性腦膜炎、嚴重的腦膿腫周圍水腫、占位效應明顯、顱內壓高等情況外，不推薦常規給予糖皮質激素治療顱內感染，且使用糖皮質激素后，應盡快減量，避免導致膿腫包裹延遲或感染控制不佳。

4.7.3其他對癥及支持治療 顱內壓升高的患者可使用甘露醇注射液等脫水劑，防止腦疝的形成。此外，還應注意預防癲、糾正低蛋白血癥、維持水電解質平衡等。

5 小結

神經外科術后顱內感染可導致患者預后不佳、死亡率升高，結合患者術后感染的危險因素、癥狀體征、腦脊液生化常規與培養、頭顱影像學檢查及腦脊液宏基因測序等結果，及時明確診斷并給予有效的抗感染治療是提高其治愈率的關鍵。在臨床實踐中，為提高病原學檢測陽性率，應在給予抗菌藥物前，先送檢腦脊液培養、涂片，以及血培養等；在經驗性治療選擇上，應針對可能的致病菌及細菌耐藥風險，選擇能較好透過血腦屏障的藥物靜脈給藥，使腦脊液濃度盡快達到最低抑菌濃度。在治療過程中需根據病情變化及病原學藥敏結果及時調整藥物進行目標性治療，充分權衡鞘內注射、腦室給藥等局部使用抗菌藥物的利弊后謹慎治療，重視抗菌藥物足療程使用。通過不斷優化抗感染治療方案，實現個體化的精準治療。