治療心力衰竭的新型藥物研究進展

楊久亮

解放軍總醫院京南醫療區新興橋門診部,北京市 100841

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，是一種嚴重的心血管疾病。隨著心血管疾病整體生存期的改善，心衰的發病率正在增加，中國35歲以上的人群中約有1 370萬心衰患者。雖然廣泛地給予標準治療和護理，由于沒有特定的藥物治療，預后仍然很差。據估計，在確診的心衰患者中，約有1/2的患者在初次住院的5年內會發生死亡。幾十年來心衰治療方面的進展相對緩慢，主要藥物為神經內分泌阻滯劑(β腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及鹽皮質激素受體阻滯劑等)和正性肌力藥物(β腎上腺素能受體激動劑、強心苷、磷酸二酯酶峰抑制劑及鈣敏化劑等)兩大類，不能從根本上改變心衰患者的結局，急需新的治療方法降低此類患者的心血管事件風險，以獲得良好的結局。直到最近幾年，陸續出現了鈉—葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑、心肌肌球蛋白激活劑等新型治療藥物，期望能改善心衰患者的預后。在此予以闡述。

1 鈉—葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

鈉—葡萄糖共轉運蛋白(Sodium-glucose cotransporter,SGLT)主要分布在小腸、心肌細胞和腎小管上皮細胞等處；其中SGLT-2分布于腎臟近曲小管S1段，是一種親和力低而轉運能力高的轉運體，具有重吸收腎小球濾過液中80%～90%的葡萄糖功能。鈉—葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)是一類新型口服降糖藥，主要作用機制是通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。近年來，隨著SGLT-2i的心血管獲益證據不斷積累，無論合并心衰高風險還是具有心衰病史，SGLT-2i均顯著降低2型糖尿病(T2DM)患者的心衰住院風險。目前SGLT-2i主要有恩格列凈(Empagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)和埃格列凈(Ertugliflozin)被廣泛使用，并相繼公布了各自的心血管結局試驗結果。

明確具有心血管獲益的第一個降糖藥物是恩格列凈，在2型糖尿病合并心血管疾病的患者中，觀察到顯著降低主要心血管不良事件復合終點(3-point major cardiac adverse events,3P-MACE)風險達14%，降低了38%的心血管死亡和35%的心衰住院風險[1]。SGLT-2i具有顯著的直接排鈉利尿作用。研究顯示，使用卡格列凈治療第1周和第12周治療組患者24h尿量均增加，可能與SGLT-2對腎素—血管緊張素—醛固酮系統的作用相關，初期使用SGLT-2i會促進利尿，引起血漿容量的急性減少，然后通過代償性機制增加腎小管的重吸收以及活化RAAS使血漿容量回升[2]。其有輕度而短暫的利尿作用，尿鈉排泄作用也會在幾天內恢復；有可能與腎小管的其他轉運體代償性重吸收鈉離子和球管反饋機制有關；因此用SGLT-2i治療在不影響血鈉的情況下，對尿鈉的影響也是可恢復的，又能降低機體總鈉含量，從而達到改善心血管功能[3]?？ǜ窳袃粜难茉u估研究(CANVAS)結果顯示，可降低14%的3P-MACE發生風險。達格列凈預防心衰不良結局(DAPA-HF)研究，在慢性射血分數降低的心衰患者中證實，達格列凈具有降低心衰惡化或心血管死亡的風險。VERTIS CV研究顯示埃格列凈能夠降低30%首次心衰住院風險、30%總心衰住院(首次+復發)風險、17%總心衰住院、心血管死亡風險。這些試驗結果都支持了現行的心臟病和糖尿病學會指南，均建議在T2DM患者中使用SGLT2抑制劑以減少心衰住院風險有研究表明，衰弱的心肌細胞會優先將β-羥丁酸作為能量供應。動物實驗結果證實，向大鼠心肌灌注液中加入β-羥丁酸，平均每兩個碳單位釋放的自由能可增加31%，耗氧量下降27%，心臟做功效率增加約24%[4]。T2DM患者在使用恩格列凈治療后，肝臟生成β-羥丁酸增多并釋放入血，可被心肌細胞優先攝取，進入線粒體中的氧化磷酸化途徑，生成ATP供能，增加心臟做功效率[5]。EMPA-HEART研究結果顯示在具有穩定性心血管疾病的T2DM患者中，為期26周的10mg恩格列凈治療顯著降低了左心室質量指數。Kang等[6]的體外研究顯示恩格列凈可減低促纖維化因子的表達、抑制人心肌成纖維細胞的細胞外基質重塑。2020年6月，EMPRISE研究的最新結果證實恩格列凈可降低T2DM患者心衰住院(HHF)及死亡風險。該研究除納入確診合并CVD的T2DM患者外，還納入大量未合并CVD的患者，更接近真實臨床環境，研究結論具有一定的外推性。因此無論T2DM患者是否合并CVD，恩格列凈都能給患者帶來心血管獲益，降低HF住院風險。與EMPA-REG OUTCOME研究，以及之前的EMPRISE的系列研究中看到的結果是一致的。

在心血管領域，SGLT2i的治療地位進一步提高。2019年，歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲糖尿病學會(EASD)發表的糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南推薦合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高危/極高危(靶器官損害或多重危險因素)的T2DM患者將SGLT2i作為一線降糖治療(Ⅰ類，A級)，以降低心血管風險。恩格列凈也是該指南推薦用于合并CVD的T2DM患者以降低死亡風險(Ⅰ類，B級)的降糖藥物。

綜合以上研究結果，從現有證據不難看出，新型降糖藥SGLT2抑制劑在阻止腎臟對葡萄糖重吸收的同時，共轉運蛋白的另一作用機制，即促進了尿鈉排出，由此帶來的滲透性利尿作用，減少血漿容量，降低血壓及心臟前后負荷，緩解血管壁應力，改善心肌舒張水平，進而起到改善心衰癥狀和心臟功能的作用。SGLT2抑制劑改善血流動力學可能是心衰獲益的重要機制之一。這種排糖與排鈉作用機制，可能使SGLT2抑制劑先天就具有降糖和降低心衰風險的效能。新型降糖藥物SGLT-2i心血管結局試驗(CVOT)也證明了該類藥物的心血管獲益，臨床醫生更應要注重應用這類藥物，讓患者盡早受到心血管獲益。對于T2DM的代謝調控與激素調節在疾病發生發展中的作用和機制需要做進一步的深入研究。

2 新型sGC激動劑

VICTORIA(Vericiguat global study in patients with heart failure with reduced ejection fraction,VICTORIA)試驗是一項隨機、安慰劑對照、平行分組、多中心、雙盲的臨床Ⅲ期研究。為我們帶來了一種新型的全球首個被開發用于治療慢性心衰患者的可溶性鳥苷酸環化酶激動劑類藥物——維利西呱(Vericiguat)。鳥苷酸環化酶主要位于細胞膜及細胞質，以可溶性形式存在于細胞質中。生物信使NO能激活可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)-環鳥苷磷酸(cGMP)信號通路[7]。在舒張血管、抗血管平滑肌細胞增生、抗血小板聚集等方面NO-sGC-cGMP信號通路具有重要作用[7]。血管內皮產生NO后，進一步刺激sGC介導的環鳥酸苷單磷酸(cGMP)的生成。心肌內皮對NO敏感，會通過提高細胞內cGMP水平可以調節收縮和舒張功能。

Butler等研究證實在急性心力衰竭(AHF)患者中，氧化應激和炎癥引起的內皮功能障礙降低了NO的生物利用度，sGC對NO反應性減低，cGMP信號減少，導致病理性外周及肺血管阻力增加、腎灌注減少、心肌功能降低、左心室重塑、血管和心室僵硬、纖維化和肥大，促進心衰、心血管及腎臟病的發生發展[8]。Vericiguat是一種可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，可以調節內皮功能障礙，這正是心衰綜合征中經常被忽略的地方。其可獨立于內源性NO直接刺激sGC，也可以與內源性NO協同作用，在心衰患者NO生成不足的情況下，雙重刺激sGC產生大量cGMP，從而改善心肌硬度、降低心肌肥厚、對抗心室重構，實現對心臟、血管等多個靶器官的保護[9-10]。

VICTORIA研究結果驗證了Vericiguat在心衰治療中的巨大潛力。共納入了在6月內發生過心衰住院或靜脈利尿劑注射的5 050名年齡≥18歲、NYHAⅡ～Ⅳ級、LVEF<45%的HFrEF患者。結果發現，在標準治療基礎上加用Vericiguat后能夠使心衰患者心血管死亡和心衰住院復合終點顯著降低，達10%，降低絕對風險為4.2/100患者年[11]。

3 心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil是一種新型、選擇性、特異性心肌肌球蛋白(Cardiac myosin)激活劑。心肌肌球蛋白是心肌細胞中的細胞骨架驅動蛋白，直接將化學能轉化為能夠使心肌收縮的機械力為其功能，使心臟具備正常收縮功能。Omecamtiv mecarbil通過與心肌肌球蛋白ATP酶催化區結合，選擇性激活心肌肌球蛋白S1亞基，能夠加快肌動蛋白的酶循環，提高ATP轉換，加速肌動蛋白—肌球蛋白循環，產生更強的心肌收縮力，提高心臟功能[12-13]。這與傳統的使細胞內鈣離子量增加，從而發揮正性肌力作用的藥物不同，臨床前研究表明，心肌肌球蛋白激活劑可在不影響心肌細胞內鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。

2011—2013年，臨床2期研究ATOMIC-AHF發現靜脈注射Omecamtiv mecarbil未能改善呼吸困難，但表現出了劑量和濃度相關性趨勢，認為高劑量有可能改善呼吸困難癥狀[14]。2013—2015年的COSMIC-HF研究評估口服配方Omecamtiv mecarbil用于治療慢性心衰和左心室收縮功能不全患者的安全性和療效。該試驗發現在藥代動力學指引下達到了藥代動力學目標，并顯著改善心功能和心室腔的大小[15]。

2017年1月6日隨機雙盲、安慰劑對照的國際性多中心3期臨床試驗GALACTIC-HF正式啟動，是迄今為止在心衰領域開展的最大規模Ⅲ期全球性心血管結局研究之一，已在35個國家完成入組8 200多例患者，在入組時因心衰住院，或在篩查前一年內因心衰住院或進入急診室。研究目的是評估在標準護理中加入Omecamtiv mecarbil治療是否能降低射血分數降低的心力衰竭(HFrFF)患者發生心衰事件(心衰住院治療和其他心衰緊急治療)和心血管死亡的風險。預計2021年1月結束。

基于目前的臨床結果，Omecamtiv mecarbil的前途很有希望。而且其不能降低心臟的氧消耗，在較高心率下有可能降低而并不是增加心臟收縮力[16]。因此對于心率較快的患者，尤其有心室壁變硬的舒張性心衰患者應用應小心。

有關心衰患者的最佳治療策略目前仍未達成共識，在新藥輩出的時代，需要進行更多的研究來確定優先級。盡早啟用具有心血管獲益的藥物來降低遠期心血管風險，指導優化治療方案，并強化預防并發癥、改善生活質量的治療理念?，F在我們有了ARNI、SGLT2抑制劑和Vericiguat，臨床中如何選擇合適的藥物組合仍然值得探討，應在充分了解各種藥物的差異和優勢基礎上，制定個體化的治療方案。事實上，在臨床中，傳統的心衰治療藥物仍未得到充分利用。RAAS抑制劑(ACEI/ARB/ARNI和MRA)、β受體阻滯劑、SGLT2抑制劑和sGC激動劑“五聯療法”可能是理想的治療方案，但要實現這一目標仍需要通過用藥進一步觀察。此外，其他新型藥物如Omecamtiv mecarbil也可能成為心衰治療藥物之一。