中醫藥對膿毒癥免疫失衡的治療研究進展

王 雙 劉 毅

天津中醫藥大學第一附屬醫院急癥部，天津市 300193

2016年，世界危重癥醫學會基于膿毒癥研究的新突破，對膿毒癥進行了全新定義，即膿毒癥3.0，定義指出，膿毒癥的實質是感染導致宿主反應失調，免疫應答失控，從而出現危及生命的多臟器功能障礙[1]。全球范圍內罹患膿毒癥的患者已經超過1 900萬，而且超過1/4的膿毒癥患者最終死亡[2]。目前，膿毒癥仍具有較高的發病率及死亡率，致殘率仍居高不下，治療難度大和昂貴的醫療投入給危重癥專業學者和患者家屬都帶來較大挑戰。膿毒癥已經成為危重癥醫學面臨的重要臨床問題之一，膿毒癥3.0的修訂為臨床醫師診治膿毒癥提供了全新的臨床決策指導。目前西醫范疇，膿毒癥的治療主要圍繞抗感染、液體復蘇、器官功能保護等，而中醫學在膿毒癥，尤其是膿毒癥免疫失衡調節方面的研究取得了一定療效。本文旨在中醫藥對膿毒癥免疫失衡的治療作用進行綜述，為臨床治療膿毒癥、糾正免疫功能紊亂提供思路和方向。

1 膿毒癥的發病機制及免疫失衡

膿毒癥的發病機制尚未完全研究透徹，而對于膿毒癥發病機制的研究同樣未曾停止過。由于膿毒癥的發病及惡化涉及復雜的病生理學機制，其中包含了感染、免疫、凝血、組織損傷等一系列相關概念，因此對于膿毒癥的研究具有較高的挑戰性。起初國內外專家學者認為，膿毒癥是一種嚴重感染，過度炎癥反應是感染后宿主反應的實質，因此抗感染、抗炎成為膿毒癥治療的關鍵環節；隨著研究的進展，對膿毒癥機制的認識發生變化，進而有專家學者指出，膿毒癥時，機體首先表現為全身炎癥反應綜合征，繼而發生代償性抗炎反應綜合征；近幾年的研究對膿毒癥有了重新認識，膿毒癥是過度炎癥反應與抗炎反應同時存在，而免疫失衡是核心機制，影響膿毒癥發病、決定病程進展及預后[3]。膿毒癥患者出現免疫功能的障礙，成為嚴重膿毒癥患者預后不佳的主要原因之一，而過度激活的炎癥反應及伴隨的免疫功能紊亂，會嚴重損傷心血管系統、呼吸系統、泌尿系統等多臟器，出現多臟器功能的紊亂或衰竭，最終影響預后，結局不佳。

由于膿毒癥的形成會導致天然免疫系統中重要的樹突狀細胞的大量凋亡，同時伴發淋巴細胞的大量凋亡，最終使得機體處于免疫抑制狀態。因此，通過有針對性的治療和扭轉膿毒癥的免疫抑制及免疫缺陷，促進免疫細胞的增殖和活化，將有助于截斷膿毒癥患者病情的加重，促進康復。

2 膿毒癥免疫相關治療現狀

進入21世紀后，眾多專家學者開始關注膿毒癥患者的免疫系統的變化，并從膿毒癥患者免疫反應過程的不同靶點出發，開展了眾多關于膿毒癥免疫穩態和失衡的基礎及臨床研究。目前普遍認為，針對膿毒癥患者免疫功能障礙的狀態，免疫功能調節藥物的使用成為治療膿毒癥的重要手段之一，也得到越來越多臨床醫師的關注及嘗試。當前開展研究較多的免疫功能調節藥物主要分為細胞因子類藥物和共抑制細胞表面分子類藥物。其中前者主要有粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ(IFN-γ)、胸腺肽α1(Tα-1)、白介素-7(IL-7)，后者包括抗程序性細胞死亡蛋白1抗體及其配體抗體(抗PD1/L1抗體)。除此之外，多粘菌素B纖維柱血液灌流也可以用于膿毒癥的治療，但是其有效性有待商榷，仍需較大樣本的隨機對照試驗研究進行論證。盡管對于免疫功能調節的研究已經在動物實驗及臨床廣泛開展，且取得了一定的成果，但是，考慮到目前的研究更多的是采用傳統的線性研究方法，忽略了膿毒癥發生時不同階段免疫狀態不同，加之免疫系統網絡的復雜性，導致單個藥物或方案的運用未必能夠達到治療預期。因此免疫調節治療方案全面應用于膿毒癥的治療，其有效性和安全性有待進一步高水平、高質量的研究進行證實。

3 中醫對膿毒癥免疫失衡的認識

3.1 病因病機 中醫學尚沒有與膿毒癥相關的概念，但根據膿毒癥的始動因素及特征性臨床表現，如身熱、心動過速、喘促等，其大體可歸屬于中醫學中“外感熱病”“傷寒”“溫病”“喘證”的范疇，而膿毒癥休克則屬于膿毒癥危重階段，常存在由“熱證”向“厥證”“脫證”進展惡化的過程。

圍繞膿毒癥的中醫病因病機的探討，眾說紛紜。如王今達教授總結出三證法為毒熱證、瘀血證、急性虛證[4]。張淑文教授則以四證法(實熱證、血瘀證、腑氣不通證、厥脫證)概括[5]，劉清泉教授指出膿毒癥發病的三關鍵為正氣不足、毒邪內蘊、絡脈瘀滯[6]。盧幼然等[7]強調，正氣虧虛是膿毒癥的內因，加之毒、熱、瘀等外因，終致氣血阻滯，臟腑功能失調而發病。而基于膿毒癥中醫證素的研究，謝東平等[8]發現，該病的虛證類以氣虛、陽虛、陰虛為多，實證類則以痰證、火熱、瘀血為多。汪磊[9]則統計發現，膿毒癥的病位證素以肺、大腸、腎、肝、脾、胃、膀胱為主，而病性證素以邪毒、血瘀、火熱、虛(氣虛、陰虛、陽虛、血虛)、痰、腑實、水停為主。

3.2 辨證分型治療 基于免疫功能紊亂在膿毒癥發病及進展過程中的關鍵作用，眾多研究從如何改善膿毒癥患者免疫失衡出發，探究中醫中藥療效及機制，為祖國醫學治療危重癥提供了優秀佐證，也為有效攻克膿毒癥提供了有效經驗。中醫藥以其獨特的多靶點、雙向調節、整體兼顧的顯著優勢，更加適用于復雜化的膿毒癥。通過對膿毒癥不同發病階段進行辨證分析，清熱解毒、通里攻下、活血化瘀、益氣扶正是針對膿毒癥免疫失衡的常見治法。

3.2.1 清熱解毒：膿毒癥早期，患者處于“邪盛正不虛”階段，大量炎癥介質釋放，機體處于炎癥瀑布早期，機體免疫功能尚未紊亂，但開始降低。清熱解毒法更多的用在膿毒癥早期以拮抗內毒素，清除炎癥介質及細胞因子，截斷炎癥失控，避免免疫失衡進一步惡化。胡星星等[10]研究發現，白虎湯能夠降低毒熱內盛證膿毒癥患者的IL-6、IL-10、TNF-α水平，提高單核細胞人白細胞DR抗原(HLA-DR)表達水平，同時白虎湯還能降低膿毒癥造成的器官功能損傷的程度，并加快器官機能的康復。陳佑生等[11]在用烏司他丁治療重癥肺炎合并膿毒癥患者的基礎上給予自擬清熱解毒湯(組方為金銀花20g、魚腥草20g、沙參20g、百合20g、蒲公英15g、麥冬10g、川芎10g、桔梗10g)保留灌腸，結果發現，自擬清熱解毒湯可以升高外周血CD4+、CD8+水平，降低IL-6、PCT、CRP含量，對患者的免疫、炎癥反應具有良性調節作用。冷建春等[12]通過臨床試驗證實，清瘟敗毒飲能夠降低氣營兩燔型膿毒癥患者外周靜脈血中IgG、IgA、IgM、C3、CRP、TNF-α水平，可抑制膿毒癥過度免疫應答，減輕應激過度損傷。安鵬等[13]證實升降散可以顯著升高盲腸結扎穿孔術(CLP)后膿毒癥小鼠6h及12h脾細胞中的CD4+水平，下調CD8+水平，對膿毒癥初期小鼠的細胞免疫功能具有調節作用。

3.2.2 通里攻下：膿毒癥的腸休克學說認為，胃腸道毒素、細菌透過腸道屏障的移位是膿毒癥、膿毒性休克甚至是MODS的最主要因素。腸源性膿毒癥干擾機體免疫系統，導致免疫抑制。通里攻下法基于“六腑以通為用”“肺與大腸相表里”，有利于促進胃腸道蠕動，加速腸內毒素自腸道排除，從而減少內毒素在腸道中的蓄積，減少細菌體量，改善腸道屏障功能，對膿毒癥的治療具有積極作用。嚴晶晶[14]對膿毒癥患者進行大承氣湯保留灌腸后血清IgA、CRP、TNF-α水平下降，提示大承氣湯能夠有效調整膿毒癥患者的免疫紊亂，改善預后。王丹等[15]采用大承氣湯口服聯合烏司他丁治療膿毒癥合并多臟器功能衰竭綜合征患者后發現，大承氣湯能夠提高膿毒癥患者的免疫功能，CRP、PCT、WBC及IL-4、IL-6水平顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+水平上升。韓盧麗等[16]的研究發現，通腑凈化湯(組方為黃芪25g、栝樓25g、枳殼12g、當歸12g、生地12g、杏仁10g、生大黃10g、桃仁10g、萊菔子15g、厚樸10g)能夠降低膿毒癥患者的TNF-α、IL-6、IL-10、WBC、PCT水平，而CD4+、CD4+/CD8+比值、NK細胞活性升高，而對體液免疫中相關免疫蛋白和補體如IgM、IgM、C3、IgA亦有所改善。尹超等[17]則用大黃制劑經鼻腸管進行小腸灌注，膿毒癥患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平明顯下降，IL-10水平升高，同時改善CD4+/CD8+、HLA-DR/CD4+，由此證明大黃制劑可以改善膿毒癥患者的免疫功能。通里攻下法，總體以承氣湯為代表，以通腑為主要治療原則，常用的中藥主要有大黃、枳實、厚樸、栝蔞等。

3.2.3 活血化瘀：“凝血功能障礙—血瘀證—活血化瘀”體系的建立為膿毒癥的治療提供了新的思路，瘀血在膿毒癥的整個發病過程中的作用逐漸受到學者重視[18]。目前，活血化瘀法已經應用于膿毒癥的治療，而對膿毒癥患者的免疫功能也有調節作用。王煜等[19]通過臨床試驗發現，血必凈注射液具有降低膿毒癥患者炎癥指標水平，維持免疫功能穩態、改善免疫功能狀況的作用，能夠增加膿毒癥患者的CD3+、CD4+水平及CD4/CD8比值，免疫球蛋白如IgG、IgA、IgM亦顯著增多。曹廣科等[20]在血液凈化基礎上聯合血必凈注射液治療膿毒癥，可以發現患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平上升，PCT、TNF-α、HMGB1水平則下降。付慧[21]則證實丹參川芎嗪注射液可以通過影響外周血前白蛋白、PCT、TNF-α及T細胞亞群，從而降低膿毒癥患兒炎癥反應，提高機體免疫力。邵丹等[22]用補陽還五湯治療膿毒癥心肌損傷患者后觀察T淋巴細胞亞群的變化，結果CD3+、CD4+、CD3CD4+/CD3CD8+顯著升高，而CD3+CD8+水平顯著下降，患者免疫狀態得到改善。

3.2.4 益氣扶正：中醫理論認為，“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。益氣扶正法在膿毒癥治療中的運用，旨在扶正祛邪、固本防變。邱澤亮等[23]研究發現，參附注射液能夠升高膿毒癥患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞和單核細胞HLA-DR水平，降低IL-6、CRP水平，由此證實參附注射液具有維持促炎/抗炎平衡，改善膿毒癥免疫紊亂狀態。陳揚波等[24]則證實黃芪注射液可以調整膿毒癥患者免疫失衡，顯著回復TLC、CD4、CD4/CD8水平，而CD8、NK細胞、IL-6水平顯著下降。何聰等[25]證實參麥注射液對膿毒癥急性腎損傷患者的免疫功能，具有正向調節作用，能夠改善機體的免疫相關指標，提高CD4+T及NK細胞的比例，下調CD8+細胞的比例，同時對IgA、IgM的水平亦有升高的作用，由此證實參麥注射液能夠作用于膿毒癥患者的細胞和體液免疫，調整機體免疫功能，從而固本培元扶正，改善預后。沈麗娟等[26]觀察不同劑量黃芪對膿毒癥患者的免疫功能的影響，發現黃芪顆粒能夠調節膿毒癥患者的免疫失衡，提高總T細胞、T輔助淋巴細胞、CD4+/CD8+、B淋巴細胞水平，下調T抑制淋巴細胞、NK細胞，且療效呈劑量依賴性。四君子湯、生脈散、補中益氣湯都具有益氣扶正的功效，生脈注射液、黃芪注射液也是臨床中常用的扶正類中成藥制劑。

3.3 針刺療法 近年來，針刺療法在增強機體免疫功能方面的療效獲得認可。針刺能夠作用于細胞免疫及體液免疫系統，對機體的免疫系統具有雙向調整作用，既能調動免疫不足，又能抑制免疫過度。目前，已有學者開展了針刺療法治療膿毒癥的臨床研究，取得了一定療效。肖秋生等[27]研究了針刺療法(雙側足三里、陽陵泉、內關、關元等)對膿毒癥患者免疫功能的作用，發現針刺療法可以改善膿毒癥患者的免疫失衡，調整T細胞亞群及IgG、IgA、IgM水平，改善預后。吳凡偉[28]則證實電針刺激足三里能夠上調膿毒癥患者的CD4+、CD8+含量，下調CRP、PCT、Lac水平，MODS發生率及28d死亡率也得到降低，由此證實電針刺激足三里對膿毒癥免疫功能具有調節作用。張建英等[29]采用針刺(主穴取內關及三陰交，配穴取太沖、豐隆、百會、氣海、足三里及風池)聯合活菌散治療膿毒癥，發現患者的炎癥反應及免疫功能得到改善，IgA、IgG、IgM水平上升，IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平下降。

4 總結及展望

現代醫學關于膿毒癥的發病機制尚未完全明晰，免疫功能紊亂作為膿毒癥發病過程中的關鍵點，仍有待于進一步研究及探討。膿毒癥及膿毒癥免疫功能紊亂的治療成為當下研究的熱點及重點。中醫理論歷來倡導“陰陽平衡”“陰平陽秘”，基于辨證論治及整體觀的中醫學，在治療膿毒癥、膿毒癥免疫功能紊亂方面取得了顯著療效，極大提高了祖國醫學在世界醫學領域中的地位。我們有理由相信，攻克膿毒癥，中醫學應當占據一席之地，而中醫治療膿毒癥、中醫在膿毒癥免疫調節中的作用及機制的研究，仍需深化、細化。