核素顯像與生物標志物對乳腺癌骨轉移早期診斷價值的研究進展

崔 微，魏振恒，顧 虹

（1.內蒙古醫科大學第三臨床醫學院，內蒙古 呼和浩特 010080；2.內蒙古包鋼醫院核醫學科，內蒙古 包頭 014017）

乳腺癌不僅是全球女性，尤其是絕經前后中老年女性最易患的一種癌癥疾病，也是全球女性因癌癥死亡的第二大原因[1]。有關乳腺癌的早期研究證實，乳腺癌發生骨轉移的概率較高，骨骼是乳腺癌遠處轉移最高發的部位[2]。乳腺癌與其他類型的惡性腫瘤一樣，乳腺癌骨轉移的晚期臨床預后通常與骨骼相關事件有關，如病理性骨折、脊髓受壓、劇烈疼痛及高鈣血癥，均可降低患者的生存質量和縮短預期壽命，因此早期發現乳腺癌骨轉移可有效減少由于骨轉移導致的骨骼相關不良事件的發生，并通過早期干預來提高患者的生活質量。锝亞甲基二膦酸鹽(99mTc-MDP)核素顯像診斷惡性腫瘤骨轉移的靈敏度非常高，生物標志物如癌胚抗原（CEA）、癌胚抗原125（CA125）、癌胚抗原153（CA153）、骨型堿性磷酸酶（B-ALP）、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶5b（TRACP 5b）、微小核糖核酸（miRNAs）等近年來在腫瘤遠處轉移的預測與診斷中也發揮著重要的作用。本文就核素顯像和生物標志物在乳腺癌骨轉移診斷中的價值進行如下綜述，以期幫助臨床達到早預防、早診斷、早治療的目的。

1 核素顯像在乳腺癌骨轉移診斷中的價值

99mTc-MDP全身骨顯像是現階段診斷惡性腫瘤骨轉移的一種影像學檢查方法，其可監測乳腺癌患者治療前后骨轉移灶和骨破壞情況。放射性核素骨顯像為功能影像檢查，骨顯像劑99mTc-MDP通過血液循環能到達骨表面，通過化學吸附方式與骨骼中的羥基磷灰石晶體表面結合，并應用單光子發射計算機斷層成像術使骨骼成像，骨骼各部位聚集骨顯像劑的多少與其血流灌注量、代謝活躍程度有關，當骨骼出現異常病變，如炎癥、腫瘤、外傷等引起局部組織血流量和（或）骨骼無機鹽代謝的變化，均會在對應的區域顯示顯像劑的異常濃聚和（或）稀疏、缺損區。故99mTc-MDP全身骨顯像較CT或MRI可更早發現乳腺癌骨轉移病變[3]。此外，張建媛等[4]研究報道中提出，聯合組（二氯化鍶聯合99Tc-MDP）患者的骨痛緩解率為88.57%，顯著高于對照組（單用二氯化鍶）的68.57%，提示99Tc-MDP可用于乳腺癌骨轉移患者的診斷中，為乳腺癌患者骨轉移的診治提供有效依據。

2 生物標志物在乳腺癌骨轉移診斷中的價值

2.1 腫瘤標記物

2.1.1 血清CEA CEA是一種廣譜的、現階段臨床應用范圍最廣的血清腫瘤標志物，正常情況下人體內含量非常少，而患腫瘤疾病后呈現高表達，對腫瘤的復發和轉移起到預示和監測的作用，其廣泛表達于各種癌癥疾病中。乳腺癌晚期非常容易出現癌細胞擴散與轉移的現象，因此，需盡早發現和治療乳腺癌。乳腺癌一旦發生惡化和轉移，可嚴重影響到乳腺癌患者的身體健康，同時可對患者的工作與生活造成影響，嚴重時甚至導致患者死亡。臨床上常用CEA來檢測腫瘤患者是否復發轉移的情況，但CEA缺乏臨床診斷的特異性，部分乳腺癌患者并不會出現CEA水平升高的情況。因此，采用CEA檢測乳腺癌患者的復發轉移時，需要明確患者在確診乳腺癌時CEA是否有明顯的升高，若患者在確診前CEA有明顯升高，則在經過治療或手術切除后，CEA恢復到正常水平的情況下，可以將CEA作為乳腺癌轉移的一項指標，臨床上需根據患者的實際情況進行具體考慮與綜合應用。但在疾病的鑒別診斷、病情進展監控及治療效果評價等方面，CEA仍具有不容忽視的作用[5]。王鵬等[6]研究發現，CEA在診斷轉移性乳腺癌方面比其他腫瘤標志物的敏感性更高，復發轉移組患者血清CEA、CA125水平均顯著高于未復發轉移組，兩者聯合檢測的診斷價值較高，說明血清CEA對乳腺癌骨轉移有一定的診斷價值，可與其他腫瘤標志物如CA125、CA153聯合檢測，以提高診斷的靈敏性，降低漏診率。

2.1.2 血清CA125 CA125是一種常見于卵巢癌的腫瘤相關抗原，是一種糖蛋白，其診斷的靈敏性較高，但準確性較差，被用于評估化療反應和早期檢測復發。血清CA125水平升高在其他腫瘤和非惡性疾病中也有記錄，與CEA不同，CA125在乳腺癌研究中的數據有限，其原因和意義尚不清楚。但近年來的研究發現，CA125屬于廣譜的血清腫瘤標志物，CA125水平在乳腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，均會出現不同程度的升高[7]，但關于其升高的原因研究較少，因此還需臨床進一步調查研究。

2.1.3 血清CA153 CA153是一種乳腺癌相關抗原，屬于糖蛋白的一種，細胞發生惡變時，其表達水平異常升高，是一種特異性較強的血清腫瘤標志物，在乳腺癌的診斷與預后評估中具有非常重要的意義[8-9]。乳腺癌發生復發與轉移主要是采用放化療的方式來進行治療，放化療可以殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞復制，延長乳腺癌患者的生存時間。乳腺癌最常轉移到骨、肺、肝和軟組織，患者一旦發生骨轉移，病情將會進入到不可治愈的階段，且生存率顯著降低，因此對乳腺癌骨轉移患者及早進行診治對患者預后的改善具有重要意義。腫瘤標志物在不同轉移部位的不同表達可能提示這些標志物在轉移過程中的定位功能，乳腺癌骨轉移的發生與CA153水平的高表達存在密切關系[10]。另有研究證明，相比于傳統的臨床和影像學診斷方法，CA153可提前4年檢出乳腺癌患者腫瘤細胞的復發與轉移，特別是對于影像學檢查無法確診的隱匿性轉移患者[11]。許守林等[12]通過研究發現，隨乳腺癌骨轉移病灶數量增至Ⅰ級（轉移灶1～2個）、Ⅱ級（轉移灶3～5個）及Ⅲ級（5個以上），其血清CA153水平依次上升，提示血清CA153水平升高可能是乳腺癌骨轉移的前兆，因此合理分析血清CA153的變化原因可對疾病的診斷、進展等情況作出鑒別。另可聯合其他血清腫瘤標志物如CEA、CA125等進行聯合檢測，可提高對乳腺癌患者骨轉移的診斷價值。

2.2 骨代謝標志物

2.2.1 TRACP 5b TRACP 5b是近年來發現的一個反映骨吸收狀態和破骨細胞活性的良好指標，其能夠提示人體內破骨細胞的活性，了解人體骨骼的新陳代謝情況，從而診斷惡性腫瘤是否轉移到了骨骼。王如良等[13]研究顯示，隨著Soloway骨顯像分級的級別增加，發生腫瘤細胞骨轉移患者TRACP 5b水平顯著升高，同時其聯合CEA、CA153腫瘤標志物診斷可達到更高的準確度與靈敏度。李振等[14]研究表明，TRACP 5b在乳腺癌患者廣泛骨轉移時異常升高，可作為早期發現乳腺癌骨轉移的標志物，并可替代影像學檢查作為早期診斷骨轉移的特異性標志物。TRACP 5b對乳腺癌骨轉移診斷的特異度與敏感度可分別達到84.50%、77.80%，當引入100%的特異度時診斷效能可達到更高。肖莉等[15]研究發現，TRACP 5b是一種比血清堿性磷酸酶（ALP） / B-ALP更敏感、特異度更高的檢測乳腺癌骨轉移的標志物。通過相關性分析發現，乳腺癌根治術后患者血清TRACP 5b、CA153與血清白細胞介素 -6（IL-6）水平的變化與骨轉移的發生密切相關，且隨著血清TRACP 5b、CA153及IL-6水平的升高，乳腺癌患者發生骨轉移的可能性也越高。也有研究表明，血清TRACP 5b的水平在乳腺癌患者發生骨轉移時可明顯升高，經化療及雙磷酸鹽治療4個月后，其水平可顯著降低[16]。因此，在采用TRACP 5b進行乳腺癌早期骨轉移檢測診斷時，應將治療的因素考慮在內，其可作為診斷與評價乳腺癌骨轉移后續治療效果的重要血清學指標。

2.2.2 B-ALP B-ALP是一種骨形成標志物，是檢測轉移性乳腺癌和前列腺癌骨形成的最常用的標志物。B-ALP釋放到循環中主要對應的是骨形成的基質成熟期，這是成骨細胞活動的中間階段。CHEN等[17]研究證實，乳腺癌發生骨轉移時血清B-ALP濃度高于無骨轉移組，因此血清B-ALP水平可對乳腺癌發生骨轉移的情況進行預測。ZULAUF等[18]研究表明，骨形成標志物ALP及其同工酶B-ALP的測定可以提高檢測乳腺癌骨轉移的能力，可作為診斷乳腺癌骨轉移的重要標志物（由于其高度的特異性）。B-ALP與乳腺癌骨轉移導致的骨質疏松有關，可以作為乳腺癌骨轉移的標志物，也可以作為評估雙膦酸鹽療效的指標。

2.3 miRNAs miRNAs是一種高度保守的非編碼小分子單鏈RNA。miRNAs可以與靶信使RNA 3’端非翻譯區的特定基因序列結合，miRNAs通過與序列同源區域的互補結合發揮作用，并通過降低mRNA穩定性或通過干擾蛋白質翻譯和功能表達，從而抑制基因表達[19]。乳腺腫瘤可經血轉移至骨組織，其可通過與成骨細胞、破骨細胞及骨基質細胞的相互作用，對骨組織造成破壞，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子，使腫瘤細胞不斷增生形成轉移灶。由于缺乏可靠的生物標志物來預測乳腺癌患者發生骨轉移的風險，已經促使人們對miRNAs作為預后和診斷指標的潛力進行了大量的研究。SALIMINEJAD等[20]研究結果證實，miRNAs在發育、分化、增殖、凋亡及組織內穩態等多種細胞功能的調節與腫瘤的形成和轉移中都有一定的作用。miRNAs可促進或抑制乳腺癌的骨轉移，因此，miRNAs可作為乳腺癌骨轉移的特異性的早期診斷標志物和治療新靶點。近年來，已發現數千個miRNAs在許多癌癥類型中起重要作用，其中就包括乳腺癌。相關研究結果表明，基質金屬蛋白酶 -2（MMP-2）在侵襲能力較強的乳腺癌細胞中可呈現較高水平的表達，miRNA-106 b的趨勢與其相反，miRNA-106 b失活可導致MMP-2過度表達，進而促進乳腺癌溶骨性骨轉移的發生[21]。林成輝等[22]研究證實，乳腺癌骨轉移患者血清miRNA-411-5 p水平顯著低于乳腺癌非骨轉移患者，其表達水平越低，患者發生骨轉移與骨痛程度越嚴重，因此，其可作為乳腺癌患者骨轉移潛在的診斷標志物。

3 小結與展望

早期乳腺癌的長期治愈率可達90%以上，提高早期乳腺癌診斷率將顯著提高患者的生存率，延長患者生存時間，降低病死率[23]。患者發生骨轉移可涉及到肩胛骨、肋骨及椎體等部位，最常見的轉移部位就是椎體，患者可局部產生疼痛，嚴重者可出現截癱。骨是晚期乳腺癌最易發生遠處轉移的部位，99mTc-MDP骨顯像是目前監測惡性腫瘤骨轉移的首選影像檢查技術，因其較高的診斷價值，應用也愈加廣泛，乳腺癌骨轉移的生物標志物也越來越受到重視。一種類型的惡性腫瘤患者可能存在多種腫瘤標志物，而不同類型的惡性腫瘤患者可能存在相同的腫瘤標志物，CEA、CA125、CA153等生物腫瘤標志物可以作為乳腺癌骨轉移的早期診斷指標，但單獨使用，其敏感性與特異性不足，可以通過影像學檢查與B-ALP、TRACP 5b、miRNAs等骨代謝相關的生化指標聯合檢測，來提高診斷乳腺癌發生骨轉移的能力。未來希望有一種更簡單、快速、且敏感性高的檢測方法應用于臨床，早期診斷乳腺癌骨轉移，盡早治療，避免出現骨組織的溶解與破壞，從而盡可能避免乳腺癌患者晚期惡性骨骼相關不良事件的發生。