牙周炎與消化系統癌癥相關性研究進展

顧雯佳， 陸海霞， 張羽， 馮希平

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院·口腔醫學院口腔預防科，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研究所，上海（200011）

目前很多研究報道了牙周炎與系統性疾病之間的關系，牙周炎已被認為不僅是一種局限在口腔的疾病，也可能是全身系統性疾病在口腔的一種表現，這種關系已被廣泛關注［1］。牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的牙周支持組織的慢性感染性疾病，主要表現為牙齦出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙松動移位。口腔作為消化道的起始端，與消化系統微生物群以及細胞因子的交疊和聯系非常密切［2］。消化系統癌癥是常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率高，早期診斷率低，且晚期患者治療費用高、療效差。牙周炎與消化系統癌癥，尤其與食管癌、胃癌、結直腸癌之間的關系一直都有報道，但牙周炎在其中的作用仍未確定，是協同還是獨立危險因素并不明確，需有更針對性的研究來控制混雜因素，以證明其相關性和因果關系。本文重點以食管癌、胃癌和結直腸癌這三種最常見的消化系統癌癥為例，對牙周炎與消化系統癌癥的相關性研究作一綜述，以期為消化系統癌的預防和治療提供參考。

1 牙周炎與食管癌的關系

最新研究顯示，食管癌（esophageal cancer，EC）的全球發病率在所有癌癥中排名第9，病死率排名第6［3］。食管癌的類型包括食管腺癌和食管鱗狀細胞癌［4］。目前研究表明，食管癌與人種、吸煙、飲酒、胃食管逆流性疾病、飲食、肥胖等因素有關［5］。研究表明牙齒缺失在食管癌的發生發展中起著潛在的作用［6］。

目前有大量研究顯示牙周炎、牙齒缺失與食管癌之間有密切的關聯。Lo 等［7］大規模隊列研究發現，有牙周病病史的個體患食管腺癌的風險增加（HR＝1.43）。Nwizu 等［8］隊列研究顯示絕經后婦女牙周病會提高患食管癌的風險（HR＝3.28）。研究顯示牙齒缺失增加了食管鱗狀細胞癌的患病風險（RR＝1.3）［6］。Lee 等［9］回顧性隊列研究顯示男性在接受牙周預防性潔治后患食管癌的風險降低。Guha［10］、Abnet［11］、Hiraki［12］以及Chen 等［13］分別于中歐與拉丁美洲、伊朗、日本、中國泰興開展的四項病例對照研究均顯示牙齒缺失與患食管癌的風險呈正相關。這些研究都提示了牙齒缺失與消化道癌癥的關系，而牙周炎又是牙齒缺失的最主要原因。

牙周炎與食管癌的相關性可能與牙周致病菌有關。有研究指出牙齦卟啉單胞菌與食管鱗狀細胞癌高患病風險有關，而福賽坦氏菌與食管腺癌高患病風險有關［14］。研究表明在食管鱗狀細胞癌患者上皮中可檢測到牙齦卟啉單胞菌的抗原和DNA，其具體機制可能為：牙齦卟啉單胞菌激活非受體型酪氨酸蛋白激酶家族中的Janus 激酶2（ja?nus kinase 2，JAK2）和糖原合成酶激酶3β（glyco?gen synthase kinase?3β，GSK3β）途徑，增加上皮細胞中白細胞介素?6（interleukin?6，IL?6）的產生；通過分泌核苷二磷酸激酶促進腫瘤的發生；通過多種機制抑制上皮細胞凋亡；上調微小核糖核酸?203（microRNA?203，miR?203）抑制細胞凋亡，降低p53抑癌因子水平［15］。雖然這些研究結果提示牙周致病菌在食管癌致病中的作用，但缺乏口腔其他危險因素在其致病過程中作用的研究。Abnet［16］及Michaud 等［17］隊列研究表明，在控制危險因素后，牙齒缺失與食管癌之間的關系無統計學意義。因此，對于牙周炎與食管癌的關系，還需更多研究證據的支持。

2 牙周炎與胃癌的關系

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其全球死亡率僅次于肺癌［3］。據估計，中國每年有22 萬余人死于胃癌，幾乎占世界胃癌死亡人數的一半［3］。胃癌的發病機制是一個多因素、多階段的過程，最常見的危險因素是幽門螺桿菌感染、吸煙和酗酒。目前有一些研究表明牙周炎、牙齒缺失與胃癌之間有密切聯系。meta 分析表明牙齒缺失可能和胃癌發病率增加有關［18］。Lo 等［7］研究顯示有牙周病病史的個體患胃腺癌的風險增加。一項牙周病原菌定植與胃癌癌前病變相關性的橫斷面研究表明，胃癌癌前病變患者相較于對照組，其探診出血發生率較高、牙周情況較差［19］。

牙周炎與胃癌的關系可能與口腔細菌多樣性改變相關。研究顯示有胃癌前病變的患者口腔中齒垢密螺旋體、福賽坦氏菌和伴放線聚集桿菌的定殖增加，牙菌斑中的細菌多樣性降低［19］。最新研究表明，當患有牙周炎時，口腔就會成為幽門螺桿菌的胃外貯存場所，而幽門螺桿菌感染是胃癌的最大危險因素之一［20］。動物實驗顯示，幽門螺桿菌可誘發小鼠胃慢性萎縮性胃炎，可改變胃內微生物群［21］。與胃癌發生有關的幽門螺桿菌成分主要有細胞毒素相關基因A（cytotoxic?associated gene A，CagA）和空泡毒素A（vacuolating cytotoxin，VacA）這兩種毒素。由細胞毒素相關基因（cytotox?ic?associated gene，Cag）致病性島編碼形成的蛋白質cag?T4SS 通過細菌和上皮細胞膜將CagA 從黏附的幽門螺桿菌輸入到宿主細胞中；而VacA 作為一種分泌毒素，可引起宿主胃上皮細胞的空泡化、線粒體膜通透性改變、自噬和凋亡等［22］。這些研究表明牙周病原菌和口腔細菌多樣性改變是導致胃癌前病變風險增加的重要因素。

然而，Michaud 等［17］在美國的隊列研究以及Shakeri 等［23］在伊朗開展的病例對照研究，均顯示牙周炎與胃癌之間的關系無統計學意義。這些不同的研究結果可能由于研究對象的種族或研究的方法不同所致，因此還需要更多設計嚴密的隊列研究或者臨床隨機對照試驗來證實。

3 牙周炎與結直腸癌的關系

結直腸癌包括結腸癌和直腸癌，其全球發病率在所有癌癥中分別排名第4 和第9［3］。結直腸癌是美國最常見的惡性腫瘤之一，其男性發病率比女性高30%～40%［24］。除了與食管癌、胃癌相似的因素外，結直腸癌的危險因素包括息肉形成、血吸蟲病、慢性非特異性潰瘍性結腸炎。meta 分析表明，牙齒喪失與結直腸癌的風險增加相關［25］。

幾項大規模研究均顯示牙周炎或牙齒脫落與結直腸癌相關。美國國家健康和營養調查中，牙周炎患者患結直腸癌的風險顯著增加（RR＝3.58）［26］。在美國護士人群中進行的大規模隊列研究［27］顯示，17 顆牙以下的女性患結直腸癌的風險較高（HR＝1.20）。Michaud 等［28］在黑人和白人老年人中進行的隊列研究中顯示重度牙周炎的結直腸癌發病率升高（HR＝2.12）。Arora 等［29］在15 333名瑞典雙胞胎進行的隊列研究中發現，牙周炎可增加患結直腸癌的風險（HR＝1.62）。

牙周炎與結直腸癌的相關性可能與牙周炎患者具核梭桿菌感染相關。研究指出，作為牙周炎第二復合體中的微生物，具核梭桿菌在結直腸癌組織中富集，并與患者生存期的縮短有關［30］。Fa?dA 黏附素作為介導具核梭桿菌附著和侵襲的主要成分，激活E?鈣黏蛋白/β?連環素蛋白（E?cadherin/β?catenin）途徑，誘導大腸癌DNA 損傷和細胞生長。實驗顯示，FadA 基因敲除后，小鼠大腸癌細胞DNA 損傷較少［31］。上述研究提示牙周炎致病菌具核梭桿菌可能是結直腸癌的危險因素，但仍缺乏明確的證據證實這種因果關系。

也有部分研究提出，牙齒脫落作為牙周炎表現之一，并不能證明與結直腸癌相關。Michaud 等［17］隊列研究及Hiraki 等［12］病例對照研究發現，牙齒脫落與頭頸癌、食管癌、肺癌、腎癌和胰腺癌的風險增加相關，但與結直腸癌和卵巢癌無關。

4 牙周炎與消化道癌癥相關作用機制

多數文獻表明，牙周炎與食管癌、胃癌、結直腸癌之間有一定相關性，而其機制有很多共同點，也有其特殊之處。

4.1 微生物

與牙周炎關系密切的齦下細菌可按其聚集特性以及與牙周狀況的關系，分為6 個主要微生物復合體。其中，紅色復合體中的牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體，橙色復合體中的具核梭桿菌，以及綠色復合體中的伴放線聚集桿菌，這些與牙周炎密切相關的細菌，與食管癌、胃癌、結直腸癌高患病風險相關。這些牙周致病菌分泌大量毒力因子和致病酶，抑制或逃避宿主的非特異性免疫功能，不僅對牙周組織產生損害，并且對宿主全身免疫系統產生一定攻擊，而消化道與口腔相通的解剖特性，使得其成為消化道癌癥的潛在危險因素［32］。

4.2 免疫炎癥因子

研究證實白細胞介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）、IL?6、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）等炎癥細胞因子在牙周組織的破壞中起關鍵作用［1］，這些炎癥因子在牙周炎患者與食管癌、胃癌、結直腸癌患者血漿中均升高［4，33?34］。IL?1β 激活內皮細胞產生血管內皮生長因子，為腫瘤進展提供炎癥微環境［30］；IL?1β 也與促進細胞遷移的E?cadherin 低表達有關，導致更高的侵襲性和較低的患者生存率［35］；同時IL?1β 誘導基質金屬蛋白酶?9（matrix metalloprotein?9，MMP?9）的表達，在腫瘤侵襲中起作用。IL?6 可通過增加基質金屬蛋白酶的表達來影響侵襲和轉移的過程［34］；IL?6 還可上調各種黏附分子表達，導致腫瘤細胞與內皮細胞黏附，對腫瘤擴散產生影響；大多數IL?6 靶向基因與細胞周期進程和凋亡抑制有關，可能對癌癥的發展產生影響［30］。TNF?α 可誘導活性氧化合物和金屬蛋白酶的產生［36］，產生的活性氧具有誘導DNA 損傷的能力，而產生的金屬蛋白酶會影響運動和侵襲過程。

除了上述微生物及免疫炎癥因子外，甲酰肽受體參與炎癥反應，在多種癌癥中起重要作用［37］。由此推測，牙周炎可能增加炎癥介質的產生，調節炎癥反應過程，從而增加食管癌、胃癌、結直腸癌的風險。從基因學角度，微小核糖核酸和RNA 結合蛋白受靶點核因子κB（nuclear factor kappa?B，NF?κB）信號通路基因的調控，而NF?κB被認為是炎癥性疾病的治療靶點，特別是牙周炎。牙周炎與胃癌、結直腸癌等多種癌癥的發生發展均有一定相關性［38?39］，但具體機制尚不明確。

5 小 結

大多數研究表明，在調整了性別、年齡、吸煙、飲酒以及其他全身健康相關因素后，牙周炎與食管癌、胃癌、結直腸癌這三類消化系統癌癥相關。目前關于牙周炎與癌癥的相關機制主要有微生物、免疫、炎癥和基因四方面，但大多尚不明確，需要更多的基礎和臨床研究來加以驗證及探索。此外，牙周炎的嚴重程度與癌癥風險的強弱也可能存在關聯，但目前很少有研究牙周炎嚴重程度與癌癥的關系。因此，在今后研究中應由專業醫生對研究對象進行仔細的口腔及全身檢查，得到準確的牙周炎診斷及分型分度，再進一步分析牙周炎與癌癥的關系。

【Author contributions】Gu WJ wrote the article. Lu HX, Zhang Y,Feng XP revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.