NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南(2021.V1)膽管腫瘤診治的解讀

李年豐，馮思佳

（中南大學湘雅醫院 普外科，湖南 長沙 410008）

膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）主要包括膽囊癌（gallbladder cancers，GBC）和肝內外膽管癌（cholangiocarcinomas，CC）。肝內外膽管癌（以下均稱為膽管癌）的發病率在全球范圍內呈上升趨勢。據統計，目前膽管癌發病率占消化道惡性腫瘤的3%，病死率占全世界每年所有癌癥相關死亡病例的2%。而在中國，每10 萬名居民中就有6 例以上發病患者[1]。膽管癌起源于膽管上皮，大多為腺癌[2]。根據腫瘤發生的位置不同，分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），肝外膽管癌又可分為肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和遠端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。不同部位的膽管癌在臨床表現上各有特征，因此診斷和治療也不同。

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新各種惡性腫瘤臨床實踐指南，即《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》。該指南不僅是美國腫瘤領域臨床決策的標準，也已成為全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南。本文將圍繞最新的《NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南（2021.V1）》對膽管癌外科的診斷和治療進行解讀。

1 危險因素及分期

1.1 危險因素

膽管癌的病因尚不明確，公認的危險因素包括：原發性硬化性膽管炎、慢性肝膽管結石、膽總管囊腫和肝吸蟲感染。另外，有研究表明炎癥性腸病可能是膽管癌的危險因素[3]，非酒精性脂肪肝與肝內外膽管癌發病率增加有關[4]。肝內膽管癌相關的其他危險因素還包括HBV感染、肝硬化、糖尿病、肥胖、酒精和煙草[5]。

1.2 分期

1.2.1 肝內膽管癌分期：在AJCC分期系統的第7版中，由于側重腫瘤、血管侵犯和淋巴結轉移的情況，肝內膽管細胞癌從肝癌的分類中獨立出來，成為一個新的分期分類。在大量研究的更新下修訂了第8版AJCC分期，具體修改內容包括：T1（無血管侵犯的孤立性腫瘤）根據腫瘤大小進行分類，以腫瘤大小5 cm為界將T1分為T1a（≤5 cm）和T1b（＞5 cm）。同時，T2不再詳細分為T2a（有血管侵犯的孤立性腫瘤）和T2b（有或無血管侵犯的多發性腫瘤），合并為單發腫瘤伴肝內血管侵犯或多發腫瘤伴或不伴血管侵犯。T3中刪去直接侵犯肝外局部結構，并將此內容重新加入T4。對應腫瘤的分期也進行了調整，原IVA期改為IIIB期，原III期改為IIIA期，原IVB期改為IV期。

1.2.2 肝外膽管癌分期：AJCC第7版將肝外膽管癌分類分為肝門和遠端兩部分。在第8 版修訂中，考慮到腫瘤浸潤深度是遠端和肝門部膽管癌患者預后的獨立預測因子[6-7]，腫瘤浸潤深度被添加到T1～3腫瘤的分類中。此次修訂的重點是根據陽性淋巴結的數量對區域淋巴結受累進行分期，即在涉及肝門、膽囊管、膽總管、肝動脈、胰十二指腸后和門靜脈淋巴結中以數量4為界，N1＜4個淋巴結受累，N2≥4個。肝門部腫瘤分期調整為：T4N0M0為IIIB，N1為IIIC，N2為IVA，而M1仍為IVB。肝門部膽管癌的分期方法不只局限于AJCC，Kenichi等[8]于1991 年至2008年間共對380例患者的手術進行了評估，證明了Blumgart分期有助于術前分期，預測可切除性、生存率和轉移性疾病的可能性。

關于遠端膽管癌分期的變動較大。首先，相較于第7 版依據侵犯位置分類，8 版中T分期中也加入腫瘤浸潤深度的概念。浸潤深度＜5 mm為T1，5～12 mm為T2，＞12 mm為T3，T4 為腫瘤侵及腹腔干、腸系膜上動脈和/或肝總動脈。其次，在N分期中改動如上所述，同樣以數量4為界限。最后，腫瘤分期也大幅度調整。I期為T1N0M0（不再分為T1A與T1B）；IIA為T1N1M0和T2N0M0，IIB為T2N1M0、T3N0M0和T3N1M0；III期進一步分期，IIIA為T（1～3）N2M0，IIIB為T4N（0～2）M0；有遠處轉移M1即為IV期。

2 診斷與術前評估

膽管癌的臨床癥狀不典型，出現癥狀時常已經是晚期。早期膽管癌可能僅表現為血清肝功能的輕度變化。肝內膽管癌可能出現非特異性癥狀，如發熱、體重減輕或者腹痛。由于腫瘤不常壓迫膽管，因此膽道梗阻的癥狀并不常見。影像學檢查對于膽管癌的診治舉足輕重，肝內膽管癌可因影像學提示非囊狀腫塊而被偶然發現。與之相反，肝外膽管癌患者可能出現黃疸，并在影像學上出現膽道梗阻的證據。肝門部膽管癌通常表現為肝門周圍膽管狹窄，管壁增厚不規則[9]。浸潤性膽管癌中受累膽管可擴張或變窄，表現為彌漫性管壁增厚[10]。然而，目前為止還沒有一種理想的影像學檢查可以進行綜合評價。NCCN指南中對于如何選擇檢查進行了說明。

2.1 實驗室檢查

基礎檢查包括肝功能，膽管癌患者可表現為肝功能異常。CEA和CA199 雖然對于診斷膽管癌無特異性，但該檢測可用于確診患者的基線評估[11]。即患者在治療效果評估及隨訪過程中，CEA與CA199數值的變化可以提示患者病情的改變，便于及時調整治療。值得注意的是，黃疸可能會引起CA199升高而影響判斷[12]。因此，對于黃疸的患者CA199的評估應在黃疸治療消退后進行。甲胎蛋白（AFP）檢測可以鑒別肝細胞癌與肝內膽管癌，特別是對于慢性肝病患者，但也需注意混合HCC/肝內膽管癌的患者中AFP可能升高[13]。表現為膽管狹窄和梗阻性黃疸的IgG4 相關膽管炎可能與肝外膽管癌非常相似。對于肝外膽管癌診斷不明確的患者，應考慮檢測IgG4，以避免不必要的手術[14-15]。

2.2 影像學檢查

CT/MRI（多期和強化）可以描述原發腫瘤、腫瘤與血管和膽管的關系、是否有肝內衛星灶和遠處轉移以及是否存在淋巴結受累，因此使用CT/MRI能夠幫助確定腫瘤的可切除性。當懷疑肝外膽管癌時，建議使用多期CT/MRI以及腹部和骨盆的四期對比[16-17]。肝內膽管癌雖然沒有典型的CT/MRI特征，但其可以提示血管受累、血管異常和衛星病變[9]。另外，LI-RADS能夠指導區分HCC和肝內膽管癌病變[18]。指南中明確提出胸部平掃/增強CT檢查的必要性，其可以提示是否存在遠處轉移。MRCP是評估膽管癌的重要無創方法，可以在不使用造影劑的情況下快速清晰地評估膽道系統[19]。對于肝門部膽管癌診治前的分期，MRCP最具有敏感性、特異性和準確性，但僅憑MRCP不足以確定最佳的手術策略[20]。PET在膽管癌患者評估中的作用尚未確定，但新的研究表明，它可能有助于潛在可手術切除患者的局部淋巴結轉移和遠處轉移的評估[21]。

2.3 有創檢查

超聲內鏡有助于確定遠端膽管癌的腫塊或異常增厚，并進一步獲得標本進行活檢。直接膽管造影僅考慮用于不可切除的患者或已接受治療的患者，ERCP/PTCD因為并發癥和膽管感染的發生未被推薦用于肝外膽管癌的診斷。但對于需要診斷或姑息治療的遠端膽管癌，ERCP能夠對膽管進行完整成像并進行支架置入以解除梗阻，此外，其也可獲得脫落細胞學檢查以進行病理評估。PTCD也可用于膽管引流以消退黃疸。EGD和結腸鏡檢查被推薦用于肝內膽管癌患者的早期檢查，以排除腫塊是否為轉移灶。

對于不可切除或轉移癌的患者，建議在治療前進行膽管顯影并活檢以確診。同時可以判斷是否具有移植指征，并進行分子檢測以指導靶向治療。而對于高度懷疑為膽管癌的可切除腫物可直接視為惡性腫瘤進行治療，不需進行活檢。在明確肝內膽管癌是否具有可切除性之前，術前活檢并非必要的。

2.4 基因檢測

肝內膽管癌中發現10%～23%的IDH1/2 突變，該突變對肝內膽管癌預后的影響尚不確定，但IDH1突變與肝外膽管癌患者的預后不良相關[22-24]。在8%～14%病例中發現了FGFR2 融合的突變，FGFR突變可能與預后良好有關[25-27]。在一項35例切除肝內膽管癌患者的研究顯示，腫瘤中17%有NRAS突變，14%有BAP1突變，而38例肝外膽管癌患者顯示腫瘤中47%有KRAS突變，24%有BRAF突變[23]。在高達18%的肝外膽管癌中發現HER2基因擴增，并且在淋巴結轉移患者中，HER2基因可能與預后不良有關[28]。其他可能與預后不良有關的基因突變如下：肝外膽管癌相關的有ALK；肝內膽管細胞癌相關的有ARID1A、PIK3C2G、STK11和TGFBR2，而TP53與肝內外膽管癌均有關[23，29]。鑒于治療膽管癌的靶點的新證據，應對不可切除和轉移性腫瘤進行分子檢測，以指導免疫及靶向治療。

2.5 術前評估

膽管癌的術前評估應包括病灶是否為多灶性、是否存在淋巴結轉移和遠處轉移。多病灶、肝門外淋巴結轉移和遠處轉移是手術禁忌，但對于具體病例應進行MDT討論，綜合評估后考慮能否手術。肝門部膽管癌的術前需要對殘留肝體積FLR進行評估。在低FLR的情況下，應考慮術前膽道引流和對側門靜脈栓塞[30-33]。另外，對側肝臟需要完整的動脈和門靜脈流入以及膽管引流。

在手術前進行初步評估以排除遠處轉移疾病和明確可切除性是必要的，指南中強調了診斷性腹腔鏡檢查的重要性，通過腹腔鏡排除不可切除的轉移性疾病[34]。分期腹腔鏡檢查已被證明，可識別潛在可切除肝內膽管癌患者中的腹膜轉移和肝轉移。

3 手術治療

盡管大多數膽管癌患者由于診斷時處于晚期而不適合手術，但是對于可切除的膽管癌患者，建議實施根治性切除術。

3.1 肝內膽管癌

手術治療的目標是R0切除，可以選擇楔形切除或節段切除。同時需進行肝門區域淋巴結切除術。與術后患者存活率和復發風險相關的最佳手術切緣仍有爭議，大多數研究指出R0切除是存活率和復發的重要預測因素[35-36]。但Farges等[37]研究指出盡管R1切除是接受手術的pN0患者預后不良的最強獨立預測因素，但其對pN0+患者生存率的預后影響不大（R0和R1切除的中位生存期分別為18個月和13個月；P=0.10）。關于淋巴結清掃，現階段沒有證據支持手術患者進行常規淋巴結清掃能夠獲益[38-39]。

3.2 肝外膽管癌

手術切緣狀態和淋巴結轉移是手術后生存率的獨立預測因素[40]，對于可切除疾病的患者，要求R0切除。具體手術方式應依據腫瘤的位置而決定：（1）對于肝門部腫瘤，建議切除受累的膽管和肝切除（典型術式是包括右肝或左肝以及尾狀葉的肝切除）。（2）對于未侵犯肝臟或胰腺的膽管中段腫瘤，可采用膽管切除、近端和遠端膽管邊緣冷凍切片評估或胰十二指腸切除術。然而，中段膽管腫瘤能夠進行完全孤立的膽管切除術并不常見。（3）遠端膽管癌應行胰十二指腸切除術。同時應進行肝門區域淋巴結切除術（肝門膽管癌）或胰頭區域淋巴結切除術（遠端膽管癌）。根治性切除可能需要切除和重建門靜脈和/或肝動脈[41]。對于膽管的重建通常選擇肝空腸Rouxen-Y吻合術進行。指南中并沒有指出檢出淋巴結數量的標準，而我國臨床腫瘤學會（CSCO）膽管惡性腫瘤診療指南指出，肝內膽管癌淋巴結檢出枚數盡可能＞6枚，肝門部膽管癌推薦淋巴結檢出枚數盡可能≥6枚，遠端膽管癌為≥12枚。另外，指南指出不需要進行肝和胰腺聯合切除來清除遠處淋巴結轉移。

指南建議黃疸患者在明確切除前應考慮膽管引流。但對于肝門部膽管梗阻的患者應謹慎，因為膽管引流可能與發病率升高相關[42]。關于術前是否膽管引流以及引流的類型應該進行MDT來決定。

肝移植是淋巴結陰性、非轉移性、局部晚期肝門部膽管癌患者的治療選擇之一[43]。肝移植患者的條件包括：腫瘤徑向直徑≤3 cm；無肝內或肝外轉移；無淋巴結轉移。有回顧性證據表明，肝移植后新輔助放化療對肝門部膽管癌患者有效[44]。

3.3 隨訪

對膽管癌切除術后的患者尚未制定特定的監測計劃，隨訪時間應該由醫師與患者討論確定。指南建議隨訪應每6個月進行一次影像學檢查，為期2年，然后每年進行1次，最長達到5年。在疾病進展的情況下，應根據檢查進行重新評估。

4 非手術治療

4.1 化療

術后復發是膽管癌術后患者的主要問題，應考慮使用輔助治療。在肝外膽管癌患者中，R0切除術后并且區域淋巴結陰性或邊緣原位癌的患者可接受：（1）單獨觀察；（2）氟尿嘧啶放化療；（3）氟尿嘧啶或吉西他濱化療。R0切除的肝內膽管癌患者可接受氟尿嘧啶或吉西他濱化療，但放化療并非這些患者的推薦治療。化療方案包括吉西他濱單藥治療或聯合順鉑或卡培他濱、卡培他濱單藥治療或聯合順鉑或奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶單藥治療或聯合順鉑或奧沙利鉑。

除了吉西他濱單藥療法不推薦用于肝外膽管癌切除術后患者，指南中關于輔助化療的建議可用于所有術后復發膽管癌。病灶切除后出現微小陽性腫瘤邊緣（R1）、嚴重殘留局部疾病（R2）或陽性區域淋巴結的患者應MDT進行評估，選擇個體化可用的治療方案。嚴重殘余疾病（R2）患者的治療應與不可切除疾病的治療一致。

吉西他濱和順鉑的聯合方案被認為是晚期或轉移性膽管癌患者一線化療標準[45]。積極控制癥狀聯合mFOLFOX可改善生存率[46]。氟尿嘧啶和伊立替康二線治療（FOLFIRI）為患者提供了益處。吉西他濱聯合白蛋白結合紫杉醇也是一種選擇。吉西他濱和氟尿嘧啶的聯合方案因為毒性增加和療效降低被剔除[47]。

4.2 放療

關于放療，可選擇3D適形放療或逆向調強放療的外照射放射治療（EBRT）。放療應覆蓋區域淋巴結，推薦劑量為45 Gy、1.8 Gy/F。腫瘤床的放射劑量根據切緣狀態決定，一般為50～60 Gy、1.8～2.0 Gy/F。膽管癌輔助放化療可在5-氟尿嘧啶和卡培他濱化療基礎上選擇放療。

證據表明可以考慮用放療治療不可切除和轉移性肝內膽管細胞癌[48]，但是少有證據支持這種治療方案是否能夠用于未進行化療的肝外膽管細胞癌患者或者無法手術切除的患者[49]。晚期膽道癌的放化療可控制局部腫瘤效應引起的癥狀，并可延長生存率，但確定標準方案或最終益處的臨床試驗數據有限。

4.3 靶向治療

dMMR相關膽道腫瘤對PD-1阻斷劑敏感，指南建議將帕博利珠單抗作為不可切除或轉移性MSI-H/dMMR膽管癌患者的治療方案，盡管支持這一建議的數據有限[50]。目前正在對調查實體瘤的HER2導向治療方案進行二期研究（如NCT02465060、NCT02693535）。在第二階段試驗中發現瑞戈非尼的疾病控制率為56%，可用于化療難治性病患[51]。關于靶向治療，目前正在進行許多臨床試驗，可以預想將來通過免疫及靶向治療的進展會有更多的患者受益。

5 小結

《NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南》為全球肝膽腫瘤臨床診治提供指導，我國部分指南與診治推薦也以NCCN指南進行參考。對于膽管腫瘤，術前診斷、準確評估可切除性與淋巴結及遠處轉移十分重要。手術切除是膽管癌唯一可治愈的治療方式，手術方式應根據腫瘤位置及患者情況進行個體化決策。對于不能切除或晚期患者可以考慮放化療、免疫治療等，治療重點在于：（1）臨床試驗；（2）系統治療；（3）最好的支持性護理。同時指南強調了MDT在診斷或者治療過程中的重要性。然而，膽管癌患者的高質量隨機對照試驗相對較少，因此推薦患者參與前瞻性臨床試驗是治療所有疾病階段患者的首選，并以此推進膽管癌診治的進步與展望。