胸膜結核瘤發病機制及治療的研究進展

高衛衛 胡煒燚 徐元龍 曾誼

南京市第二醫院結核三科,南京211132

胸膜結核瘤(pleural tuberculoma,PTM)是多繼發于結核性胸膜炎之后發生在壁層或臟層胸膜的瘤樣病灶,影像表現多為單發,少數為多發,由胸壁突向肺野,形態有橢圓形、“D”字形、乳頭狀以及圓形病灶,增強CT 可見包膜強化、病灶內部壞死的瘤樣病灶[1-2],亦稱胸膜結核球,容易誤診為周圍型肺癌、胸膜間皮瘤等疾病[3-5]。大量的臨床研究發現,幾乎所有的PTM 患者均有同側結核性胸膜炎的病史,也有少數患者起初為單側胸膜炎,之后雙側出現PTM,多數是在結核性胸膜炎患者病情經抗結核治療過程中胸水完全吸收后緩慢、隱匿地出現。PTM 雖為良性增殖性病灶,但病灶可廣泛累及肺部,不經積極治療,部分病灶會不斷增大、數目增多,嚴重影響患者肺功能,部分病灶內部可出現壞死及液化,膿液突破病灶包膜后液化壞死液漏入胸腔導致結核性膿胸,內科藥物治療困難,但外科手術會面臨瘤體過大、數目多,手術創傷大、術后肺功能損傷大等困境嚴重影響疾病預后。近年來,隨著輔助檢查手段的提高,尤其是CT 引導下經皮病灶穿刺技術的開展與推廣[5-6],加上國內外學者對該疾病的進一步認識,PTM 的發病率明顯增加,但目前該疾病的發病機制仍處于探索、研究的初期階段,導致該疾病的治療也處于探索及經驗治療階段。所以,對PTM 發病機制的進一步研究對該疾病的診治顯得非常重要。該述評結合近年的相關文獻,探討其診治現狀及發病機制。

根據PTM 的診斷標準主要包括以下幾點:(1)胸部CT 可見緊貼胸壁并突向肺野的乳頭狀、圓形或半圓形軟組織腫塊影;(2)經皮肺穿刺活組織病理檢查提示結核病變;(3)隨訪證實病灶經抗結核治療后吸收或明顯縮小。符合(1)與(2)或(1)與(3)即可診斷PTM[7]。

一、PTM 發病機制

針對PTM 的預防及治療目前無一確切、有效、統一的治療方案,最主要的原因在于對PTM發病機制研究不清,以至于缺乏針對該疾病的預防及治療方案。近年來國內外有關PTM 的發病機制研究大多處于初步探討階段。有關PTM 的發病機制歸納三點。

(一)PTM 是機體獲得性免疫參與為主的肉芽腫性病變

PTM 的典型病理結構同肺結核一致,均為結核性肉芽腫。結核性肉芽腫由先天性和適應性的宿主免疫細胞共同組成,其通常由壞死性酪蛋白為中心,周圍包繞失去吞噬能力的上皮樣及多核巨細胞,其外周由一層淋巴細胞以及周圍纖維化細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)圍繞組成[8]。相對于先天性免疫反應,其中以淋巴細胞參與為主的獲得性免疫反應起主要作用。進入肉芽腫內的結核分枝桿菌一部分被單核巨噬細胞、NK 細胞和樹突狀細胞(dendritic cells,DC)等天然免疫細胞識別及消滅,同時巨噬細胞將信號提呈給免疫細胞(T、B 淋巴細胞)啟動獲得性免疫調節作用,殺滅病原菌同時減輕對機體本身造成的免疫損傷,誘發該類炎癥細胞釋放相關的炎癥因子[如:γ干擾素(interferon-γ),IFN-γ,白細胞介素(interleukin,IL)-2,腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),IL-6,IL-10,IL-18)而誘發炎癥反應,此時淋巴細胞的免疫表型發生變化[9]。大量的動物研究結果顯示,結核性肉芽腫內的結構、微生物和免疫學存在很大異質性,而且該差異直接影響到疾病的發生發展及預后。Phuah等[10]研究同一動物模型不同的肉芽腫,隨著肉芽腫內結核菌量的不同,T 淋巴細胞的免疫反應也各不相同。這種差異表明,結核瘤體的局部感染與結核分枝桿菌的菌量密切相關。Gideon等[11]研究支持Phuah的研究,通過食蟹獼猴的動物模型研究發現,單個宿主內的每個肉芽腫在細胞總數、T 細胞比例、細胞因子反應模式和細菌負荷方面均不同,同時產生促炎性和抑炎性細胞因子,如IL-10和IL-17均與結核分枝桿菌的菌量密切相關。Carow 等[12]和Cadena等[13]的研究也支持以上觀點,說明結核性肉芽腫的結構、微生物和免疫學異質性可直接影響到疾病的發生發展及預后。研究顯示,結核肉芽腫細胞有序的組織是由TNF、IFN-γ、IL-12和其他信號分子調節單核細胞和巨噬細胞遷移以及淋巴細胞的募集形成的[14]。PTM在病理學上的典型結構是結核性肉芽腫,之所以稱之為PTM,因其病灶大多分布在胸膜下,根據肺部淋巴道解剖結構分布及引流,胸膜下淋巴網分布較密集,同時胸膜下淋巴道因受呼吸的影響使得引流差,容易發生“交通堵塞”,而隨血道及淋巴道引流至胸模的結核分枝桿菌在臟層或壁層胸膜聚集,激活機體先天性及獲得性免疫反應,從而形成結核性肉芽組織。所以,PTM 是結核分枝桿菌經血行或淋巴系統播散到胸膜,啟動機體獲得性免疫系統而發生的局限性纖維包裹而形成的干酪樣壞死性肉芽腫性病變[15]。

(二)PTM 是局部胸膜增厚、分隔及胸水引流不徹底而引起

引流不徹底的胸水,其內包含結核分枝桿菌、胸膜纖維組織,隨著胸水的減少、濃縮、干涸,殘留組織被纖維組織包裹后形成干酪樣肉芽腫,即PTM。目前認為胸膜增厚是發生PTM 的高危因素[16-18]。結核性胸膜炎胸水在吸收過程中,殘留的結核分枝桿菌及纖維組織作為一種抗原、刺激機體產生肉芽組織增生,從而形成結核性胸膜瘤。結核性胸膜炎病程長、疾病治療不及時、胸水治療不徹底、胸水分隔可能與PTM 有相關性[19-20]。有研究[20-21]通過檢測與胸膜增厚、胸水分隔包裹相關的因子,如胸腔積液乳酸脫氫酶水平的升高,部分細胞因子的改變,如纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitors,PAI),PAI水平升高及組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)水平下降可以預測結核性胸膜炎患者發生PTM 的風險。PTM 多發生在結核性胸膜炎患者胸腔積液完全或大部分吸收后一段時間才逐漸出現,臨床中,通過對大量的PTM 患者病灶進行CT 引導下經皮肺穿刺術取病理檢查,通過Gene-Xpert/RIF、組織病理抗酸染色及組織病理結核PCR 檢測發現,部分結核瘤組織病灶內有結核分枝桿菌組織及基因片段的存在。有理由相信,PTM 的發病機制可能與結核分枝桿菌的治療不徹底相關。目前,有大量的關于結核性肉芽腫的研究指出,結核性肉芽腫在結核分枝桿菌的免疫反應主要作用有兩方面:(1)通過免疫調節作用,殺傷及消滅結核分枝桿菌。(2)物理屏障的作用限制結核分枝桿菌的進一步播散;同時,肉芽腫的屏障作用還可以防止機體免疫細胞對結核菌的殺滅作用[22]。PTM 瘤體因其具有較厚的包膜,瘤體內部血供差,全身抗結核藥物很難被運送至瘤體內將結核分枝桿菌徹底殺滅,使瘤體本身成為結核分枝桿菌的“避風港”[8,23],導致該疾病內科藥物治療困難,部分患者不得不進行手術治療[23]。

(三)PTM 可能是抗結核化學治療所引起的一種矛盾現象或過敏反應,也是機體免疫失衡的一種臨床表現

PTM 是一個肉芽組織增殖的過程[12,25-27],而抗結核藥物的早期、規律、足量、聯合應用降低了機體病原菌的炎性反應及纖維蛋白溶解酶的作用,破壞了機體的自然免疫反應,進而形成PTM[28]。周柳青等[17]通過回顧性分析415例結核性胸膜炎患者,與未罹患PTM 的結核性胸膜炎患者相比較,并發PTM 的209例患者在起初結核性胸膜炎的治療過程中,使用非標化方案治療者的比例明顯高于未并發者(42.6%比29.6%,P＜0.05),提示結核性胸膜炎治療不規范、激素使用的劑量及時間不合理是PTM 形成的重要原因[18]。因此,結核性肉芽腫組織內細菌與宿主的相互作用決定了疾病的結果:控制感染和治愈或疾病進展。同時也強調了平衡的免疫反應在結核病中的重要性[29]。PTM多見于青年患者,而青年機體過敏性高,炎癥反應較旺盛,對病原過敏性滲出性反應明顯,從而引起病變周圍組織過度增殖后被纖維包裹形成干酪樣壞死團塊影,也有臨床研究結果顯示,加用潑尼松治療PTM,其機制可能是減少機體的矛盾反應,從而達到治療PTM 的目的。

二、PTM 治療及困惑

(一)延長抗結核療程及強化抗結核治療

根據WHO 制定結核病治療指南,肺結核及其結核性胸膜炎治療方案分別為:2 HRZE/4 HR,3 HRZE/6HRE。周柳青等[17]通過回顧性研究發現,結核性胸膜炎患者并發PTM 后,繼續給予原強化方案治療,療程適當延長,可使大多數PTM獲得明顯吸收,出現PTM 后,根據病情,將抗結核方案延長至9～12個月,或通過在HRZE 基礎上加用氟喹諾酮類藥物后部分患者病灶能吸收好。在臨床中,對該病灶進行CT 引導下經皮肺穿刺術,進行常規病理組織檢查同時,行抗酸染色、結核分枝桿菌PCR 檢測、穿刺組織Gene-Xpert檢查,如上述檢測結果之一為陽性的患者,說明結核分枝桿菌治療不徹底,這時通過延長療程及加強抗結核方案后對疾病能起到一定治療作用。

(二)在抗結核治療基礎上加用激素治療

考慮到PTM 可能是抗結核化學治療所引起的一種治療矛盾現象或過敏反應,這是一個細胞增殖的過程,同時與部分炎癥因子的釋放相關,臨床中通過不更改抗結核治療方案,但加用潑尼松(5 mg·kg-1·d-1)治療后部分患者病灶能吸收好轉,但針對結核性胸膜炎或者PTM 患者,目前激素的使用無統一共識[29-30]。通過CT 引導下經皮肺穿刺術,病理結果提示:慢性炎癥組織增殖,所以考慮PTM 與炎癥細胞的增殖密切相關,使用潑尼松治療后可減少肉芽組織增殖,從而阻斷胸膜瘤的增殖狀態,達到治療疾病的目的。但對于一些病灶時間長、病灶內因血液供應較差導致瘤體內缺血、壞死及液化PTM 患者,此時不能加用激素治療,因為此時的瘤體并非是炎性細胞的強烈增殖狀態,而是組織壞死期,加用激素后有使病灶壞死加重,甚至瘤體包膜破潰、膿液外溢導致膿胸的風險。所以對于PTM 患者,可行增強CT 檢查,如增強CT 顯示瘤體密度較高,瘤體內未見明顯壞死區,此時說明瘤體血供豐富,處于增殖狀態,可加用激素治療。

(三)局部穿刺抽膿、藥物注射及外科手術治療

針對單發性胸膜瘤可于外科胸腔鏡下手術切除病灶[31]。但對于病灶較多,為避免手術切除病灶范圍較大,影響術后肺功能,可進行選擇性手術切除病灶。但臨床中也發現,即使是單發病灶,手術徹底切除病灶后,肺部其他部位可再次出現胸膜瘤病灶,所以針對胸膜瘤患者,手術切除病灶治療并非像其他肺部良性病灶一樣,達到一勞永逸的效果。臨床中也有報道,對于部分瘤體內已壞死、化膿的結核瘤患者,可行局部穿刺抽取膿液及局部抗結核藥物注射[4,32],相對外科手術,該方法手術創傷小,局部藥物濃度高,安全性高等特點,但局部穿刺可導致瘤體包膜刺破后膿液外滲、導致疾病播散,同時也不能徹底治療疾病。

總之,從目前的研究狀態來看,PTM 是結核性胸膜炎一個重要的臨床和病理學特征之一,也是結核性胸膜炎發生、發展與轉歸的一個重要過程,可認為PTM 是結核性胸膜炎的并發癥,像結核性胸膜炎的其他并發癥如胸膜增厚、結核性膿胸一樣,該病雖為良性病灶,但該病對已患有肺結核患者肺功能損傷較多,因其發病機制目前尚不清楚,臨床上治療仍處于探索及經驗積累階段。對該病再認識,尤其是發病機制的探討在臨床預防與治療中有重要意義。

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