長期應用抗生素在支氣管擴張癥中的有效性和安全性研究進展

張慧娟 韓秀迪 劉學東

青島市市立醫院呼吸與危重癥醫學科266000

支氣管擴張癥是以 “慢性氣道感染-炎癥-纖毛黏膜受損-結構性肺損傷”為惡性循環的慢性化膿性感染疾病[1]。慢性氣道感染使支氣管擴張癥患者氣道上皮細胞釋放促炎因子 (IL-8、腫瘤壞死因子α等)募集中性粒細胞,釋放彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶等損傷上皮細胞、減弱纖毛運動并促進杯狀細胞分泌黏液,進而加重慢性氣道感染和炎癥[2]?？刂坡詺獾栏腥臼谴蚱茞盒匝h的關鍵。此外,感染也是支氣管擴張癥急性加重的首要原因,導致肺功能和生活質量下降,住院率和病死風險增加[3]。長期應用抗生素是指≥3個月的抗生素療程,近年研究顯示長期應用抗生素對于根除銅綠假單胞菌 (Pseudomonasaeruginosa,PA)、減少急性加重、改善臨床癥狀和生活質量方面具有重要作用。2019年英國胸科協會指南[3]建議:(1)新分離出PA 的支氣管擴張癥患者需長期應用抗生素根除PA,一線治療方案:口服環丙沙星 (500～750 mg,2次/d)2周,繼之吸入抗生素 (多黏菌素/妥布霉素/慶大霉素)3個月;二線治療方案:靜脈注射抗PA 的β-內酰胺類+氨基糖苷類2周,然后吸入抗生素3個月。(2)急性加重≥3次/年的支氣管擴張癥患者需長期應用抗生素治療。無PA 感染者:首選口服大環內酯類 (阿奇霉素/紅霉素250 mg,3次/周),非結核分枝桿菌感染除外,若無效或不耐受換用多西環素或吸入抗生素;慢性PA 感染者:首選吸入多黏菌素抗生素,次選慶大霉素,若不耐受換用口服大環內酯類,效果欠佳可聯合口服大環內酯類。(3)急性加重≥5次/年的患者應考慮周期性靜脈抗生素治療。

目前國內尚無支氣管擴張癥長期應用抗生素的大型多中心前瞻性研究報道,現主要介紹長期應用抗生素對支氣管擴張癥的有效性和安全性研究進展,以指導臨床前瞻性研究和實踐。

1 支氣管擴張癥的流行病學

支氣管擴張癥患病率近年在世界范圍內呈上升趨勢,英國2004-2013 年女性患病率增至566.1/10 萬,男性患病率增至485.5/10 萬[4]。美國2000-2007 年支氣管擴張癥患病率每年增加8.7%[5];2009-2013 年美國支氣管擴張癥患病率增至139/10萬,年發病率約為29/10萬[6]。我國支氣管擴張癥的流行病學研究仍較滯后,2002-2004年對7個省市≥40歲人群的問卷調查顯示支氣管擴張癥患病率為1.2%,男性1.5%,女性1.1%[7]。我國對三甲醫院呼吸內科住院患者的疾病組成調查發現支氣管擴張癥位居第三位,在住院患者疾病構成比中占5.2%～13.8%,并且呈逐年升高趨勢[8-9]。

2 長期應用抗生素在支氣管擴張癥中的有效性

2.1 根除治療療效 根除PA 2019年英國胸科協會指南建議對新分離出PA 的支氣管擴張癥患者進行根除PA 治療[3]。PA 感染是支氣管擴張癥患者急性加重、住院及病死風險增加的獨立危險因素[10]。Meta分析顯示PA 感染使支氣管擴張癥患者病死風險增加3倍[11]。近年研究顯示根除PA 可顯著降低急性加重頻率和住院率[12-14]。Pieters等[14]對60例痰中首次分離出PA 的支氣管擴張癥患者進行根除治療,痰培養PA 清除率6個月為73%,3年為42%,急性加重比例顯著降低。Orriols等[13]對新分離出PA 的支氣管擴張癥患者給予靜脈抗生素2周,繼之吸入妥布霉素(300 mg,2次/d)或安慰劑3個月,治療組第1、12個月PA 清除率分別為90.9%、54.5%,顯著高于對照組(76.5%、29.4%),急性加重和住院頻率顯著下降。最近一項前瞻性研究對48例慢性PA感染(分離≥2次,間隔＞3個月)患者行根除治療,第3、6、9、12個月的PA 清除率分別為61.2%、50.7%、43.3%、40.3%,加重頻率、住院率均較治療前減少[12]。慢性PA 感染根除率較低,且持續時間較短,目前指南不推薦進行根除治療[3,12]。

2.2 降低急性加重頻率 2019年英國胸科協會指南建議急性加重≥3次/年的支氣管擴張癥患者長期應用抗生素治療[3]。支氣管擴張癥患者平均每年的急性加重次數為1.5～6.5次[15]。急性加重＞2次/年對患者肺功能、生活質量下降具有重要影響,長遠可能導致病死風險增加[16]。近年研究顯示長期口服/吸入抗生素可減少急性加重頻率,延長首次加重時間。Wong 等[17]研究顯示長期口服阿奇霉素(500 mg,3次/周),6個月隨訪中治療組人均急性加重頻率下降近3倍 (0.59比1.57)。Murray等[18]對支氣管擴張癥患者霧化吸入慶大霉素 (80 mg,2次/d)12個月的隨訪中,治療組急性加重頻率較對照組明顯降低 (0 比1.5),首次加重時間也明顯延長 (120 d 比61.5 d)。另一項對慢性PA 感染支氣管擴張癥患者吸入多黏菌素 (100 萬/次,2次/d)的隨機對照試驗中,治療組首次加重時間也明顯長于對照組 (168 d 比103 d,P=0.038)[19]。近年研究顯示吸入環丙沙星干粉也可減少加重頻率、延長首次加重時間[20]。

2.3 改善臨床癥狀和生活質量 支氣管擴張癥的治療目標是減少急性加重次數,改善患者臨床癥狀和生活質量[3]。Diego 等[21]研究發現患者口服阿奇霉素 (250 mg,3次/周)3個月痰液量較前減少4倍 (2.1 ml比8.9 ml)。劉楠等[22]研究 (n=104)顯示口服阿奇霉素 (250 mg,1次/d)12個月,患者痰液性狀、痰液量和改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷評分均顯著改善。在劉積鋒等[23]研究中,支氣管擴張癥患者口服羅紅霉素 (150 mg/d)治療,6個月后的生活質量評分較對照組顯著改善 [(42±12)分比(56±15)分]。Haworth等[19]研究對支氣管擴張癥患者持續吸入多黏菌素6個月,治療組26周圣喬治呼吸問卷評分 (St.George's Respiratory Questionnaire,SGRQ)顯著改善 (下降10.5 U),但治療早期無明顯改變。在吸入慶大霉素試驗中,第3、6、12個月治療組SGRQ 評分改善≥4分占比例 (78.2%、81.8%、87.5%)均顯著高于對照組(31.8%、34.7%、19.3%)[18]。相關研究顯示吸入環丙沙星、妥布霉素對改善臨床癥狀和生活質量方面未見明顯作用[13,24]。

3 長期應用抗生素的安全性問題

3.1 耐藥細菌比例上升 我國2011-2016年對881例肺炎鏈球菌進行耐藥分析顯示,大環內酯類耐藥率達92%以上,青霉素耐藥率為52%[25]。Altenburg等[26]研究中,阿奇霉素治療12個月,流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的耐藥率為88%。Serisier等[27]研究顯示長期口服紅霉素的患者口咽鏈球菌耐藥比例增加27.7%。Meta分析顯示長期吸入抗生素耐藥菌的感染風險增加近2倍,尤其對喹諾酮類藥物耐藥風險較高[28]。研究顯示吸入環丙沙星增加 PA 的最小抑菌濃度 (minimal inhibitory concentration,MIC)MIC50 (0.5～1 mg/L)和MIC90(4～6 mg/L)[29]。在吸入妥布霉素的試驗中耐藥菌比例雖無增加,但治療組2例患者出現新生細菌 (嗜麥芽窄食單胞菌1例,木糖產堿桿菌和惡臭假單胞菌1 例)[13]。在吸入慶大霉素和多黏菌素的試驗中未發現耐藥發生[18,30]。

3.2 不良反應發生率增加 長期口服阿奇霉素的患者腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應發生率明顯增加 (40%比5%)[26]。一項分析大環內酯類藥物心血管安全性的研究顯示,紅霉素、克拉霉素可能增加心肌梗死發生風險[31]。阿奇霉素有關的心血管不良反應包括Q-T 間期延長、心律失常,多發生在老年高?；颊遊32-33]。對于大環內酯類藥物的心血管安全性評價需進一步的研究分析。Yang 等[34]的meta分析顯示吸入抗生素存在較高的喘息 (24.0%)和支氣管痙攣 (9.2%)不良反應。長期吸入環丙沙星試驗中,骨骼肌肉系統不良事件的發生率顯著高于對照組 (20%比12%),主要為關節疼痛、關節炎等[20]。喹諾酮類藥物其他不良反應包括Q-T 間期延長、跟腱損傷或精神異常等[35-36]。吸入氨曲南藥物呼吸困難不良反應明顯,并且治療組7.0%的患者發生嚴重的生命安全相關不良事件[37],2019年英國胸科協會指南不建議應用。

4 小結

長期應用抗生素對于根除PA、減少急性加重、改善臨床癥狀和生活質量方面均具有重要作用,但在治療中可能會導致耐藥細菌、新生細菌和不良反應發生率增加,經濟成本較高和患者依從性差等問題。國內對于長期應用抗生素尚缺乏多中心前瞻性研究,目前支氣管擴張癥治療仍偏重于急性加重期應用抗生素治療,對于穩定期管理缺乏重視。反復的急性加重勢必導致靜脈抗生素應用頻繁、細菌耐藥風險增加、肺功能和生活質量下降,長期可能導致病死風險增加。長期應用抗生素對減少急性加重、改善臨床癥狀等方面具有顯著的臨床效益,但仍需進一步探討其耐藥和不良反應發生率問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突