骨質疏松性疼痛的管理及研究進展*

謝俊雄 申思敏 曹 毅 劉紫逍 張小梅

（昆明醫科大學第一附屬醫院疼痛科，昆明 650032）

隨著全球人口老齡化進程的不斷加速，骨質疏松癥 (osteoporosis, OP) 的患病人數也在與日俱增，儼然已成為一個嚴重的世界性公共衛生問題。OP可引起脆性骨折、生活質量降低、失能、甚至死亡[1]等不良后果。通常認為，骨質疏松性疼痛 (osteoporotic pain, OPP) 直接與骨折相關，也是促使病人到醫院特別是到疼痛科就診，繼而被診斷為OP 的最主要因素。OPP 的管理也多局限于發生骨折后的一段時間內，但未骨折的OP 病人也常因疼痛而感到巨大困擾。在一項調查中89%的OP 病人存在背痛的癥狀，其中45%的病人描述疼痛為“嚴重的”、“痛苦的”或“折磨的”，疼痛持續5 年以上的病人比例高達43%[2]。目前臨床中對于未骨折病人OPP 的識別率并不容樂觀，甚至可能被誤診為其他肌骨系統退變性疼痛。傳統鎮痛藥物對OPP 的改善效果也并不令人滿意，并存在諸多顯著的不良反應，甚至可能直接干擾骨代謝、加重病情進展[3,4]。如何更好的認識OPP、識別OPP、管理OPP 值得我們進一步思考。隨著對OP 研究的深入及治療的突破，OPP 的發生機制與潛在的新型干預手段也逐漸浮現，但目前少有報道對此進行較為系統的梳理。為幫助在臨床中更好的理解和管理OPP，本文回顧近年文獻，對原發性OP 所致疼痛的發生機制、干預手段等方面的研究進展進行綜述。

一、OPP 的發生機制

OP 是由破骨細胞 (osteoclast, OC) 介導的骨吸收活動大于由成骨細胞 (osteoblast, OB) 介導的骨形成活動，造成骨重建負平衡，引起骨量不斷減少、骨微結構改變、骨折易感性增加。OPP 的產生與OP的這一病理生理改變密切相關。

1. H+誘導疼痛

骨吸收過程中，活化的OC 通過其空泡型氫離子三磷酸腺苷轉運酶 (vacuolar-type H+-translocating,ATPase, V-ATPase) 將H+轉運到骨表面，營造酸性環境以助骨的吸收[5]。高濃度的H+可激活瞬時受體電位香草酸亞型1 (transient receptor potential family vanilloid subtype1, TRPV1) 和酸敏感離子通道(acid-sensing ion channels, ASICs) 等通道受體產生疼痛信號。在OP 動物模型中分別給予V-ATPase、TRPV1 及ASICs 拮抗劑處理，可觀察到小鼠的痛行為減少、疼痛閾值提高[6,7]。

在這個過程中，與H+濃度升高相耦聯的還有局部ATP 水平升高，ATP 與骨骼中嘌呤能受體結合也是誘導疼痛產生的一種機制，并且P2X2/3 抑制劑處理同樣也能改善這種疼痛[7]。

2.脆性骨折誘導急、慢性疼痛

脆性骨折是最容易被認識到的致痛原因之一。骨折時，呈網狀密集分布于骨膜的Aδ 纖維和C 纖維立即被骨膜形變的機械刺激激活，產生劇痛。通常認為皮質骨中的Aδ纖維和C纖維明顯少于骨膜[8]，當骨微結構變化未累及骨膜，即發生所謂的“微骨折”時，并不會導致劇烈的疼痛，這也是OP 被稱為“沉默的疾病”的原因之一。

隨后周圍的基質細胞、炎癥細胞等釋放的大量炎性介質，繼續興奮傷害性感受器，維持了疼痛感受。此外骨折部位的神經直接機械性損傷還可導致神經異位出芽、形成神經瘤。異常的神經分布通常會隨骨折愈合而被“修剪”恢復，而OP 病人骨愈合能力減弱、骨折部位易發生再次形變，這種“修剪”機制似乎會受到干擾，而導致疼痛慢性化[9]，可能產生神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP)，甚至復雜性區域疼痛綜合征。

3.前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 誘導疼痛

除直接接收H+、機械形變和炎性因子等的刺激外，Chen 等[10]研究發現，骨中的感覺神經可以感知PGE2 水平而調節骨代謝。低骨量狀態下，OB 可分泌PGE2 及環氧化酶2 (cyclooxygenase 2,COX2)，在與感覺神經中的PGE2 受體亞型4 (eseries of prostaglandin receptors subtype 4, EP4) 結合后，通過下丘腦中環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB) 通路抑制交感神經活性，減少破骨活動、促進成骨活動，此外OB 分泌PGE2 還與機械負荷相關。病理條件下一方面OB 分泌的PGE2 反應性增多，以調節亢進的骨吸收活動；另一方面由于單位體積骨組織承受的機械負荷相對增加，可刺激OB 分泌更多的PGE2。PGE2 是炎癥反應期間產生的主要炎性介質，OP 時為調節骨重建過程而釋放高于正常水平的PGE2，也不可避免的誘導和敏化了疼痛。

4.肌骨結構變化誘導疼痛

除骨折外OP 還可導致其他肌骨結構改變，例如脊旁肌肉張力持續異常、關節失衡、腰椎間盤退變、脊柱關節退變等[11]，從而引發背部、腰部及肢體疼痛、肌肉痙攣，甚至日常生活行動受限。

5. OP、疼痛與抑郁的共病

包括抑郁在內的認知和情感變化在OPP 維持和惡化中起著重要作用。疼痛與抑郁之間存在一些共同的神經生物學通路和共同的化學調節物質[12,13]。一方面由于疼痛、骨折及并發癥等帶來的生活能力喪失、生活質量下降，OP 病人出現抑郁的風險顯著增加[14]；另一方面抑郁也可進一步加重病人的異常感覺。此外抑郁也是OP 的危險因素，三者可形成惡性循環。

二、OPP 的藥物治療

1. 非甾體消炎鎮痛藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）

NSAIDs 是臨床上最常用的鎮痛藥物之一，也是多種肌肉骨骼疼痛的一線用藥，其不良反應主要與增加消化道出血、心血管栓塞、肝腎功損害事件的風險有關。NSAIDs 以抑制PG 生成為核心作用環節而產生抗炎、鎮痛效應。而PG 信號傳遞和COX活性在骨骼正常代謝、損傷修復和OP 病理環境下均有著不可替代的調節作用，長期應用NSAIDs 似乎可對OP 造成負面影響。在NSAIDs 的應用上目前存在一些爭議，有大量研究發現NSAIDs 可能干擾骨代謝、影響骨折愈合[3]；也有系統評價稱已發表的人體試驗結果不能證明骨折術后接受NSAIDs鎮痛治療病人發生骨不連的概率增加[15]。根據這些結果有學者建議，在高質量證據進一步確認NSAIDs 對OP 的影響前，短期內應用NSAIDs 控制OPP 應該仍是可選的。

2. 阿片類藥物

阿片類藥物作為強效鎮痛劑，是中重度非NP控制的首選藥物。有學者認為在老年病人的慢性疼痛管理中，因為避免了潛在的器官損傷風險，使用弱阿片類藥物或小劑量強阿片類藥物似乎比NSAIDs 安全。但長期使用阿片類藥物的病人骨密度 (bone mineral density, BMD) 下降程度比使用對乙酰氨基酚者更為顯著[4]，且可增加跌倒和骨折的風險。這可能與阿片類藥物的多種機制有關[16]：①阿片類藥物的眩暈、鎮靜等中樞不良反應；②通過直接作用影響骨代謝：阿片類藥物與OB 的阿片受體結合，可顯著下調骨鈣素的表達，降低OB 活性；③通過間接作用影響骨代謝：阿片類藥物作用于下丘腦-垂體-性腺軸，導致性腺功能低下、性激素分泌減少，通過內分泌系統使骨量降低。

有趣的是其中某些藥物的上述負面作用似乎更輕一些，例如曲馬多對成年雌性小鼠的致OP 作用要比嗎啡和芬太尼弱[17]，這可能與曲馬多具有阿片和非阿片雙重機制有關。有學者認為另一種具有雙重機制的中樞性鎮痛藥—他噴他多 (tapentadol)，可能是OPP 需要長期鎮痛時潛在的理想選擇，其具有μ 受體激動和去甲腎上腺素再攝取抑制兩種機制，具有比傳統阿片類藥物不良反應小、內分泌系統影響輕，而長期療效與嗎啡、羥考酮相似的特點[18]。

3. 抗OP 藥物

抗OP 藥物按機制可分為抗骨吸收藥和促骨形成藥，常用的抗骨吸收藥物包括雙膦酸鹽類(bisphosphonate, Bps)、激素替代治療 (hormone replacement therapy, HRT)、選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERMs)、降鈣素、RANKL 抑制劑等，促骨形成藥目前只有特立帕肽一種。在使用中發現這些藥物通過共同和/或不同的機制，對OP 病人產生明顯的鎮痛作用。

（1）抗骨吸收藥物

Bps：是最常用的抗骨吸收藥物，是絕經后OP病人的一線治療用藥，同時也是男性OP 病人的首選藥物，其嚴重不良反應包括下頜骨壞死和不典型股骨骨折，但非常罕見[19]。在大量研究中發現，Bps 治療可以顯著緩解骨折及非骨折所致的OPP，提高生活質量。這種鎮痛的機制與Bps 的抗骨吸收作用有關，Bps 可直接抑制OC 的分化與活化、誘導OC 凋亡，可減少微環境中因骨吸收活動而堆積的H+和ATP，減少對TRPV1、ASICs 和P2X 等傷害感受性受體的激活和敏化。目前常用的Bps（如阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸等）屬于含氮Bps (N-Bps)。非含氮Bps (non-N-BPs)包括依替膦酸 (etidronate)和氯膦酸鹽 (clodronate)等，無致骨壞死的不良反應，但由于抗骨破壞效應遠不如N-BPs，現已很少用于OP 的治療。最近的研究發現，non-N-BPs 具有更強的鎮痛效應，其鎮痛劑量小于抗骨破壞劑量，并且這種效應與抗骨破壞作用無關。Shima 等[20]發現依替膦酸和氯膦酸鹽可能通過作用于谷氨酸和/或ATP 相關的疼痛傳遞通路而發揮鎮痛作用。Moriyama 等[21]認為氯膦酸鹽是一個高選擇性的囊泡膜核苷酸轉運體 (vesicular nucleotide transporter, VNUT) 阻滯劑，可阻止突觸前膜釋放ATP，減少嘌呤能受體P2X、P2Y 和P1 腺苷受體的激活，從而減少炎性痛和NP 信號的產生和傳遞；氯膦酸鹽的抗NP 作用甚至比加巴噴丁起效更快、作用更強、持續更久，還可改善炎癥性代謝紊亂狀態?；趎on-N-BPs 的獨特性質應該重新考慮它們在OP 和OPP 治療中的地位[20,21]。

HRT 與SERMs：雌性激素的降低與增齡可導致抗氧化應激能力減弱、免疫系統活性降低、炎癥水平增加等，是絕經后OP 的重要致病因素。由于HRT 可導致血栓、癌變、心血管風險增加等不良反應，現多被SERMs 取代。SERMs（如雷洛昔芬、他莫昔芬）選擇性激動骨骼上的雌激素受體，可減少骨吸收、同時減輕病人的疼痛、改善生活質量。除抑制骨吸收而產生的鎮痛效應外，還有研究發現SERMs 可抑制TRPV1 及TRPA1、TRPM2（TRP 超家族中的另兩個亞家族成員）的激活，減少Ca2+內流、減少外周痛覺神經元氧化與損傷[22]。

降鈣素 (calcitonin)：降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞分泌，對骨代謝與鈣、磷代謝起生理性調節作用。在OP 的治療領域，降鈣素是一類經典有鎮痛作用的抗骨吸收藥物。其鎮痛機制與促進β-內啡肽、調節5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 能系統以及特殊的電壓門控鈉通道調節有關[23]。

RANKL 抑制劑：地諾單抗 (denosumab)，亦稱迪諾塞麥、狄諾塞麥、地舒單抗等，是一種在國外已廣泛使用的抗骨吸收藥物。同樣地，除阻止骨丟失、預防骨折外，無論伴或不伴有脊柱脆性骨折，地諾單抗治療都顯著改善病人的疼痛，甚至緩解程度高于雙膦酸鹽治療組[24]。地諾單抗是一種單克隆抗體，對核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)受體活化因子配體 (receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)有高度親和力，可與 RANKL 特異性結合，減少RANKL 與其受體—OC 前體細胞上的NF-κB受體活化因子 (RANK) 的結合，抑制RANKL-RANKOPG（護骨素）信號通路對OC 的激活，發揮強大的抗骨吸收作用，從而通過降低H+及ATP 等的水平減少疼痛信號產生。地諾單抗也存在與Bps 相似的不良反應，地舒單抗目前已在國內上市。

（2）特立帕肽 (teriparatide)

特立帕肽是目前唯一確認可促骨形成并用于臨床的藥物，是人內源性甲狀旁腺激素的活性片段，可直接刺激OB 活性并增加鈣吸收、減少鈣排泄、促進骨形成，降低OP 病人再次骨折風險，緩解中到重度疼痛[25]。通常認為，這種鎮痛效應與特立帕肽促進骨形成、穩定骨結構有關。Dohke 等[26]發現這種效應還與特立帕肽下調了白細胞介素 (interleukin, IL)-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)的表達有關。

（3）維生素D (vitamin D)

維生素D 和鈣劑都是OP 防治中的基礎營養補劑，其中維生素D 的主要活性形式1, 25-二羥維生素D3，有調節鈣轉運和磷酸鹽代謝的作用。有證據表明與單用雷洛昔芬治療的絕經后OP病人相比，聯合維生素D 治療組可獲得更明顯的疼痛緩解和生活質量改善[27]。除作為營養補劑以外，現已認識到維生素D 缺乏與多種疼痛性疾病相關，補充維生素D 可緩解疼痛，并可能是通過免疫調節和炎癥抑制等作用而產生鎮痛效能，但其應用劑量等問題還尚未明確[28]。

三、OPP 的非藥物治療

1. 運動治療與物理治療

運動治療是OP 整體防治方案中的一個重要組成部分，“鍛煉-機械信號-促進肌骨合成代謝”模式除改善骨密度、逆轉肌肉減少外，還可以限制脂肪堆積并改善代謝功能障礙[29]。在臨床醫師和其他專業人士指導下的適當有氧負重鍛煉、力量抗阻訓練等還可改善病人的平衡能力、降低摔倒風險，減少骨折發生[30]，這對預防OP 進展和改善由肌骨結構變化誘導的疼痛非常重要。

物理治療簡便、易得、無創，是一種病人接受度較高的治療方式。與藥物聯合治療、物理治療（如放射式體外沖擊波等）可通過松解攣縮肌肉、增加局部血流、加速炎癥因子清除、痛閾調節等機制有效緩解OP 病人的疼痛。

2. 微創治療

常用的OPP 微創治療主要包括神經阻滯與神經射頻療法、經皮椎體成形術 (percutaneous vertebroplasty, PVP) 與經皮椎體后凸成形術 (percutaneous kyphoplasty, PKP) 等。

（1）PVP 與PKP：PVP 與PKP 均是在影像學技術引導下經皮將工作通道穿刺入病變椎體并注入骨水泥的介入手術技術，主要用于治療各種原因導致的椎體壓縮性骨折。PVP 與PKP 技術均可顯著緩解骨質疏松性脊柱壓縮性骨折病人的疼痛癥狀，通常認為它們的鎮痛機制包括：①骨水泥的細胞毒效應和聚合熱效應使椎體內神經失活；②恢復了椎體的正常高度，使脊柱趨于穩定。但PVP 和PKP 的遠期療效是否優于其他治療方式，目前還存在一定爭議。此外有研究報道在12 個月的隨訪中，接受椎體成形術的病人并沒有獲得比假手術組更大的疼痛緩解和生活質量改善[31]。

（2）神經阻滯和神經射頻療法：神經阻滯和神經射頻療法具有簡單、安全、有效的優點。尤其適用于拒絕或不適合接受PVP 或PKP 的椎體壓縮性骨折病人、其他部位骨折導致慢性疼痛的病人、未骨折而由肌骨退變導致疼痛的病人。并可與PKP或PVP 聯合應用，解決部分病人術后疼痛殘余的問題。

3. 手術治療

對于嚴重脊柱畸形和發生于其他部位的脆性骨折（如髖部骨折、腕部骨折等）通常需要進行開放手術治療，以恢復解剖結構、解除壓迫、降低其他系統并發癥發生率和死亡率。

四、結語

隨著人均預期壽命的增長和人口老齡化的不斷進展，OP 已成為最受關注的世界性公共衛生問題之一。基于OP 病理生理特點和OPP 的發生機制，處于任一病程階段的病人都可能承受疼痛的困擾，導致身體、心理、精神、社會適應性的變化，并影響疾病本身的進展。對OPP 的正確認識、及時識別和恰當處理是緩解OP 病人疼痛、提高生活質量、預防脆性骨折的重要基礎。

除上文提到的機制和治療手段外，雖然近年的研究中還提到瘦素 (leptin)、β 腎上腺素能受體(β adrenergic receptors, β-ARs)、內源性大麻素系統(endocannabinoid system, ECS) 等在OP 發病與治療中的獨特作用，并且正在研發中的V-ATPase、TRPV1、ASICs 和P2X 等受體、通道阻滯劑也顯示出良好的鎮痛效果，但仍需更多的研究來證明它們與OPP 的關系、有效性、安全性和應用前景。

雖然目前的各種治療方法都有其不可忽視的不足，但仍應該認識到，OPP 管理的根本是基于機制的規范、全程、綜合的OP 防控。在臨床實踐中應以營養素補充、生活方式改變、抗OP 藥物治療為基石，以必要的鎮痛藥物介入為補充，并以適時的微創或手術治療為解救措施。