偏頭痛多巴胺機制研究進展*

楊建霞 張莉莉 周冀英 萬 琪

（1 西安楊森制藥有限公司醫學事務部，北京100025；2 重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016；3 南京醫科大學第一附屬醫院神經內科，南京210029）

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，在我國的患病率為9.3%[1]。該病主要表現為單側或雙側、反復發作的搏動性頭痛，同時可合并惡心、嘔吐、畏光或畏聲等自主神經系統功能障礙。偏頭痛的高致殘率和復發率給個人、家庭以及社會帶來沉重負擔，偏頭痛除疾病本身造成的損害以外，還會導致嚴重的腦白質病變、認知功能下降、腦梗死等[1]。揭示偏頭痛的發病機制，研發個體化的有效治療方案，具有重要的臨床意義和社會意義。而偏頭痛的發病機制尚不清楚，學說眾多，包括三叉神經血管學說、皮層擴布抑制學說、神經源性炎癥學說等[2～4]，尚沒有一種學說可以全部解釋偏頭痛的所有癥狀。目前越來越多的證據表明多巴胺可能在偏頭痛的發病機制中發揮重要作用。因此，有必要對多巴胺在偏頭痛發病機制的研究進展進行綜述，為后續進一步探索偏頭痛的發生發展提供科研參考依據。

多巴胺 (dopamine, DA) 是中樞神經系統中重要的兒茶酚胺類神經遞質，國內外研究顯示偏頭痛病人的DA 水平、DA 受體水平、以及DA 合成代謝相關基因表達存在異常，偏頭痛病人在發作前或發作中表現出的惡心、嘔吐等非頭痛癥狀與多巴胺受體的活化相關，DA 可能通過三叉神經血管通路參與偏頭痛的發生。同時，DA 受體拮抗劑在偏頭痛的治療中亦發揮重要作用。近年針對偏頭痛多巴胺機制的研究在不斷更新，國外近5 年尚未有新的綜述進行更新，國內相關綜述著重論述多巴胺與偏頭痛的遺傳易感性或多巴胺與偏頭痛共患病的相關性。本文旨在從多巴胺的合成與代謝，多巴胺與偏頭痛的發生及其遺傳易感性，多巴胺與三叉神經血管通路及藥物治療等方面綜合闡述多巴胺與偏頭痛的相關性，綜述偏頭痛多巴胺機制的近期研究進展，為深入理解多巴胺在偏頭痛發病中的基礎研究與臨床治療現狀提供參考依據。

一、多巴胺的合成與代謝

DA 主要分布于哺乳動物的中腦黑質、紋狀體，少量分布于脊髓。中樞神經系統中DA 的主要通路有：黑質紋狀體通路、中腦皮質束和中腦邊緣束、結節漏斗束，與運動、認知、心理活動以及泌乳素和生長激素的分泌相關。DA 的主要合成和代謝途徑如下：酪氨酸在酪氨酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 作用下轉化成左旋多巴，再經多巴胺脫羧酶 (dopa decarboxylase, DOC) 轉化為DA，并包裹在突觸囊泡中，當細胞受到刺激時，分泌到細胞外。分泌到細胞外的DA 通過與DA 受體結合影響靶細胞興奮性及代謝，部分DA 可由多巴胺轉運體(dopamine transporter, DAT) 重攝取回細胞內，還可由單胺氧化酶B (monoamine oxidase B, MAO-B)、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶 (catechol-O-methyl transferase, COMT) 進行降解[5]，DA 在多巴胺β 羥化酶(dopamine beta-hydroxylase, DβH)的作用下合成另一種神經遞質—去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)。

二、多巴胺與偏頭痛的發生

研究顯示偏頭痛病人DA 水平存在異常，且DA 受體、DβH 酶活性發生變化，表明多巴胺系統可能參與偏頭痛的發病過程。早期研究發現女性無先兆偏頭痛病人月經期間血清DA 水平升高(Nagel-Leiby S 等，1990 年)，在偏頭痛發作期，腦脊液中DA 的代謝產物3,4-二羥基苯乙酸 (3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC) 水平升高，且與頭痛嚴重程度相關（Castillo J 等，1996 年）。Gruber等[6]指出偏頭痛發作間期，女性偏頭痛病人尿液中DA 水平升高。另有研究顯示，無先兆偏頭痛病人血小板DA 水平升高[7]，慢性偏頭痛病人外周血中DA、酪胺、NE 均明顯高于健康對照組，并隨著病程的進展而持續增高[8]。相比較健康人，偏頭痛病人外周血中淋巴細胞內多巴胺D3 受體和D4 受體濃度升高（Barbanti P 等，2000 年），D5 受體濃度亦升高（Barbanti P 等，1996 年）。2018 年針對中國偏頭痛病人的研究發現，偏頭痛病人血清中多巴胺D2 受體水平升高[9]。月經性偏頭痛病人，DβH酶活性升高（Magos A 等，1985 年），偏頭痛發作間期，DβH 酶活性亦升高（Gotoh F 等，1976 年）。

同時，偏頭痛發作前或發作中多表現出惡心、嘔吐、打哈欠、困倦等多巴胺能癥狀[10]，這些癥狀與多巴胺受體活化相關，偏頭痛病人表現出DA 受體的高敏感性，DA 受體活化閾值降低，對多巴胺受體激動劑亦表現出高敏感反應。對偏頭痛病人皮下注射DA 受體激動劑阿撲嗎啡 (apomorphine)，更容易出現惡心、嘔吐、打哈欠、困倦等癥狀[11]。靜脈注射DA 受體激動劑吡貝地爾 (piribedil)，可以增加腦血量，誘發惡心、嘔吐、低血壓等癥狀[11]。

三、多巴胺與偏頭痛的遺傳易感性

1. 多巴胺受體

目前為止共發現5 種多巴胺受體，均屬于G 蛋白偶聯受體家族，根據DA 調控第二信使環磷酸腺苷(cyclic 3,5 adenine-monophosphate, cAMP)的效應不同，分為兩類：D1 樣受體家族，包括D1 和D5 受體，與Gs 蛋白偶聯，激活腺苷酸環化酶，催化三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 形成cAMP，激活cAMP 依賴的蛋白激酶，產生興奮效應。D2 樣受體家族，包括D2、D3 和D4 受體，與Gi 蛋白偶聯，抑制腺苷酸環化酶，減少cAMP 生成，產生抑制作用（Akerman S 等，2007 年）。

既往對多巴胺D2 受體 (dopamine D2 receptor,DRD2) 的研究較多，但是DRD2 基因多態性與偏頭痛發病是否相關尚有一定爭議。Perautka 等早期研究發現，DRD2 NcoI 基因多態性與有先兆偏頭痛病人易感性相關（Peroutka SJ 等，1997 年）。Ghosh 等[12]研究表明DRD2 NcoI 基因多態性 (rs6275) 可能對偏頭痛有保護作用，DRD2 基因多態性 (rs1800497) 是偏頭痛的風險因素。2018 年針對中國偏頭痛病人的研究發現，DRD2 基因多態性 (rs1800497) 與偏頭痛風險相關[10]。而Ghosh 等[13]研究表明DRD2 NcoI基因多態性(rs6275)在偏頭痛和對照組之間無明顯差異。Rebaudengo 等[14]研究發現DRD2 NcoI 基因多態性與偏頭痛發病、先兆、頭痛發作頻率、伴隨癥狀、病人生活質量之間無顯著關系。Maude 等[15]發現-141C Ins/Del 多態性與偏頭痛無相關性。

針對多巴胺其他受體的研究表明，DRD1 (dopamine D1 receptor, DRD1)、多巴胺D3 受體 (Dopamine D3 receptor, DRD3) 和多巴胺D5 受體 (dopamine D5 receptor, DRD5) 與偏頭痛發病可能不相關[16,17]，多巴胺D4 受體 (dopamine D4 receptor, DRD4) 的可變數目串聯重復序列 (variable number of tandem repeats,VNTR)七次重復等位基因是無先兆偏頭痛的一個保護因素[18]，DRD4 外顯子3 上的一個48 bp 串聯重復序列與無先兆偏頭痛相關[19]。

2. 多巴胺轉運體 (DAT)

編碼DAT 的基因位于染色體5p15.3，包含15 個外顯子，長約60 bp。目前研究顯示DAT 基因多態性與偏頭痛發病無顯著相關性。針對DAT 基因多態性的位點主要是：3'非翻譯區一個40 bp 的串聯重復序列，內含子8 上的一個功能性VNTR，5'非翻譯區的VNTR，內含子14 上的VNTR。研究均表明DAT 基因多態性與偏頭痛發病無明顯聯系[20,21]。猜測多巴胺轉運體基因可能不是偏頭痛發病的重要危險因素。

3. 多巴胺β 羥化酶 (DβH)

編碼DβH 的基因位于染色體9q34，由一個長度約為23bp 的12 個外顯子組成。DβH 在偏頭痛的發病過程中可能發揮一定的作用。相比較健康人，偏頭痛病人血清中DβH 的活性升高。多數基因學研究顯示，DβH 基因多態性與偏頭痛的發病存在顯著相關性[22～25]。Sezer 等[23]的研究，評估了DβH 的三個基因多態性1021C ＞ T (Rs1611115)、+ 1603C ＞T (Rs6271; C535R)、+ 444G ＞ A (rs1108580) 與偏頭痛的相關性。結果顯示，等位基因和基因型的分布頻率在+ 1603C ＞ T 基因多態性與偏頭痛間存在顯著關聯，1021C ＞ T 和+ 444G ＞ A 基因多態性與偏頭痛無顯著關聯。

4.兒茶酚胺氧位甲基轉移酶 (COMT)

編碼COMT 的基因位于22q11 染色體上，目前COMT 與偏頭痛的關系尚不明確。多數研究以及Meta 分析結果顯示，COMT 基因多態性和偏頭痛易感性無關[26～28]，而Emin 等的研究顯示，偏頭痛病人更多表現為L/L 或L/H 基因型（Emin EM 等，2001 年）；Park 等[29]于2007 年的研究顯示，盡管COMT 多態性對無先兆偏頭痛病人易感性無明顯差異，但對無先兆偏頭痛病人的發病有一定影響，如有L 型COMT 的偏頭痛病人相較于無L 型COMT的偏頭痛病人來說，頭痛發作更為嚴重，更容易伴隨惡心、嘔吐等癥狀。

四、多巴胺與三叉神經血管通路

在三叉神經頸復合體 (trigeminocervical complex, TCC) 分布有D1、D2 受體，DA 可作用于D2受體，抑制TCC 神經元疼痛信號的傳遞。外周D1受體則與外周敏化相關[30]。

皮層擴布抑制 (cortical spreading depression, CSD)可以激活三叉神經血管通路，參與偏頭痛的發生。研究顯示，CSD 可以調控伏隔核和尾狀核DA 的釋放[31]。多巴胺D2 受體可能參與調控軀體感覺皮層CSD 的發生，Haarmann 等[32]于2014 年的研究，通過注射氯化鉀誘導產生CSD，評估了分別使用D2 受體拮抗劑和激動劑對CSD 振幅、持續時間等相關特征的影響。結果顯示，使用D2 受體拮抗劑可以降低CSD 的振幅和持續時間，而使用D2 受體激動劑可以增強CSD 的振幅和持續時間，且呈現劑量依賴性 。

五、多巴胺與偏頭痛的藥物治療

多巴胺受體拮抗劑在偏頭痛急性期治療中發揮一定的作用，目前研究較多的包括甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮 (domperidone)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、氟哌利多 (droperidol)、氟哌啶醇 (haloperidol) 等[33]，其中甲氧氯普胺和多潘立酮在中國偏頭痛防治指南中是B 級推薦，其他藥物未作推薦[1]。甲氧氯普胺和多潘立酮都是止吐藥，主要對惡心、嘔吐等癥狀起作用，同時對頭痛也有一定的治療作用[1]。小樣本量的研究顯示，在偏頭痛前驅期服用多潘立酮，或許可以防止頭痛和先兆癥狀的進展（Waelkens J，1984 年）。氟桂利嗪(flunarizine) 是一種鈣離子拮抗劑，是國內外指南推薦的A 級預防治療用藥[2,34]。同時氟桂利嗪也是一種DA 受體拮抗劑，對D2 受體的親和力高于D1 受體[35]。早期研究發現，其DA 受體拮抗的作用可能發揮多重作用，可能參與其預防治療偏頭痛的過程（Piccini P 等，1990 年），可能與其改善病人伴隨的惡心、嘔吐等自主神經系統癥狀相關（W?ber C等，1994 年），也可能與其引起帕金森等錐體外系疾病癥狀相關，DA受體拮抗劑均有可能引起相關癥狀[33]。在臨床使用中，氟桂利嗪引起這種不良反應是十分罕見的，停藥后可恢復，老年人和長期用藥是誘發因素，老年人隨著年齡的增長，自身代謝水平下降，導致藥物蓄積，黑質DA 能神經元細胞逐漸凋亡，DA 水平下降，錐體外系疾病癥狀的發生率進一步升高。

六、結語

偏頭痛是由多種因素導致的神經系統疾病，危害嚴重且發病過程復雜。多巴胺的合成與釋放異常、多巴胺受體敏感性的變化以及多巴胺相關基因表達的異常，與偏頭痛的發病、臨床表現、藥物治療等存在密切關聯。針對偏頭痛多巴胺機制的進一步深入研究，將為臨床更好理解偏頭痛的發生發展提供基礎，為偏頭痛的個體化治療提供重要的輔助作用。

所有作者聲明不存在利益沖突。