輔助性T 細胞17 與白細胞介素17 在口腔黏膜疾病中的研究進展

王紫瑩， 陳曉濤

1. 新疆醫科大學口腔醫學院，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊（832000）； 2. 新疆維吾爾自治區人民醫院口腔科，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊（832000）

輔助性T 細胞17（T helper cells 17，Th17）是在2005 年首次被發現的一種新的輔助性T 細胞，其分泌促炎因子白細胞介素17（interleukin 17，IL?17），在許多自身免疫反應性疾病和炎性疾病中發揮致病作用［1］。隨著對口腔黏膜疾病逐漸深入的研究，越來越多的證據支持Th17 細胞、IL?17 與口腔黏膜疾病的發生密切相關。本文將對Th17 細胞與IL?17 在口腔黏膜疾病中的相關研究進展作一綜述。

1 Th17 細胞的分化及作用

CD4+T 細胞在不同的環境條件下接受抗原刺激，可分化為各種效應細胞群：Th1 細胞、Th2 細胞、Th17 細胞和調節性T（Treg）細胞等，這些細胞群一旦識別自身抗原后，會誘導自身免疫疾病中的病損組織發生炎癥。Th17 細胞的增殖分化依賴于IL?6、IL?23、IL?1β 和轉化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）［2］，這些細胞因子通過各自的受體激活轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路，是Th17 細胞分化和凋亡的關鍵節點。Th17 細胞分泌促炎因子IL?17，在健康個體的黏膜通過刺激緊密連接蛋白維持上皮屏障完整；而在局部炎癥狀態下，與口腔黏膜上皮細胞表達的受體結合，釋放相關趨化因子，刺激炎性細胞因子大量分泌，使炎性細胞浸潤病損組織，從而促進或加重炎癥反應［3］。研究顯示Th9 細胞分泌的IL?9 也可以增加Th17 細胞的數量；在抑制IL?9 分泌后，Th17 細胞及IL?17 的表達明顯減少；同時IL?9 還可以通過抑制具有抗炎作用的Treg 細胞，促進Th17 細胞的增殖，在趨化因子（C?C 基 元）配 體20（C?C chemokine ligand 20，CCL20）的誘導作用下，促使大量的Thl7 細胞浸潤到炎癥區域，產生或加重炎癥反應［4］。

2 IL?17 的表達及作用

IL?17 主要由IL?17A 至IL?17F 6 個配體組成，與其相應的還有IL?17A 至IL?17F 6 個受體；IL?17主要由Th17 細胞產生，在成骨細胞、內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、淋巴組織誘導細胞與嗜中性粒細胞等中也有表達。研究表明，來自相同細胞的IL?17 既能通過誘導嗜中性粒細胞消除病原體起保護作用，又能誘導過度的炎癥反應，損傷組織［5］。作為促炎細胞因子，IL?17 參與許多自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發生。研究報道，IL?17已被認為是導致皮膚功能改變的關鍵細胞因子；IL?17A、IL?17C 和IL?17F 作用于角質形成細胞，誘導多種趨化因子表達，導致中性粒細胞、T 細胞和樹突狀細胞的聚集、積累，從而促使表皮和血管增生［6］。除局部病損外，IL?17A 可單獨作用或與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF?α）聯合誘導炎癥，其使免疫細胞聚集、纖維化，促機體C?反應蛋白（C?reactive protein，CRP）升高，從而誘發系統性疾病，如IL?17A 誘導血栓形成和凝血、引起心肌細胞凋亡、導致動脈粥樣硬化、高血壓和心肌病的形成［7］；也可能是肝損傷、骨破壞等［8］。

目前兩種阻斷IL?17 的方法用于皮膚臨床治療，例如使用secukinumab 和ixekizumab 進行藥物抑制IL?17A；通過broda?lumab 阻斷IL?17RA。迄今已取得了一些積極成果，并已獲批準用于銀屑病、強直性脊柱炎的治療；另外，阻斷IL?17 和TNF?α 的雙特異性抑制劑正在研制階段，主要用于由IL?17介導的相關疾病，如類風濕關節炎、銀屑病等［9］。

3 Th17 細胞與IL?17 在口腔黏膜疾病中的作用

3.1 Th17 細胞、IL?17 與口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）

OLP 是一種常見的口腔黏膜慢性炎性疾病，臨床上往往發作期和靜止期交替進行［10?11］。根據調查顯示，該病發病率為0.4%～4%；并有1.14%的幾率惡化為口腔鱗狀細胞癌［12］，但其病因和發病機制尚不明確。研究報道，OLP 患者的病損組織中Th17 細胞數量遠高于健康人群，通過對OLP 患者進行唾液蛋白質組學分析，發現有17 種蛋白質與OLP 有關，值得注意的是這些蛋白質可以上調Th17 細胞的表達及誘導IL?17 的分泌，推測OLP 的發病原因可能與Th17 細胞、IL?17 有關［13］。OLP 患者體內的Th17 細胞，Treg 細胞、Th17/Treg 比率及其轉錄因子視黃醇相關孤兒受體γ?t（retinoid?related orphan receptor gamma t，RORγt）和叉頭框蛋白P3（Forkhead box protein P3，Foxp3）也均高于健康人群，并與臨床癥狀表現呈正相關［14］；活化后的STAT3 上調RORγt，促使Th17 產生、分化、分泌其促炎因子，從而加重OLP 疾病的嚴重程度。另外，Foxp3 是控制免疫抑制分子表達的關鍵因素，它可以控制Treg 細胞的發育；而Treg 細胞通過分泌IL?35、IL?10 等細胞因子對Th17 細胞產生抑制作用；Foxp3 在OLP 患者病損組織的固有層中很容易被檢測到，表明Foxp3、Treg 細胞升高，與OLP 患者體內Th17 細胞增多有關［15］。

IL?17 通過刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞產生多種細胞因子，如IL?6、IL?8、粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子及細胞黏附分子1，致使炎癥的產生及加重。在OLP 患者的外周血中IL?17A、IL?22、IFN?γ 和Foxp3 的明顯升高，考慮由于IL?17、IL?22與其相對應的受體結合后通過一系列復雜的信號轉導等途徑，發揮其生物學作用，導致炎癥加劇；而IFN?γ 和Foxp3 數量的增加，則是為了抑制Th17細胞及其分泌的相關促炎細胞因子［16］。

近年IL?17 與口腔微生物之間的關系被發現，為探究OLP 病因提供了新思路。Li 等［17］篩選了可能與OLP 嚴重程度和免疫功能障礙相關的口腔真菌屬，其中有18 個真菌屬與IL?17 之間存在顯著的正相關，表明IL?17 可受口腔內病原體和生物膜免疫調節成分的影響而上調，導致或加重口腔黏膜的炎癥和損傷。在治療方面，一項對OLP 患者進行12 周的抗IL?17 和抗IL?23 治療的研究發現患者的黏膜、皮膚、臨床癥狀得到快速改善，且在黏膜和皮膚組織中產生IL?17 的T 細胞，如Th17、細胞毒性T 細胞17（Tc17）數量減少［18］。

3.2 Th17 細胞、IL?17 與復發性阿弗他潰瘍（recur?rent aphthous ulcer，RAU）

RAU 又稱復發性口腔潰瘍，其病因復雜且與多種因素相關；其病損呈現“紅、黃、凹、痛”典型表現，因進食、語言、口腔衛生不良影響患者生活質量［19］。近年發現，在RAU 患者發作期，其外周血中誘導Th17 細胞分化的IL?23 及IL?17 表達水平明顯增高，提示RAU 的發病可能與Th17 細胞及IL?17 有關［20］。Ozyurt 等［21］首次發現相對于健康組，RAU 患者中含有更高水平的IL?17；這與Al?Samadi 等［22］報道的IL?17 在RAU 患者病變組織內的上皮細胞中呈高表達的結果一致。IL?17 通過IL?17RA 或IL?17RE 受體刺激口腔角質細胞，在RAU 中產生促炎作用。對大鼠氣道上皮感染模型進行檢測，發現模式識別受體Dectin?1 通路激活后可刺激IL?23 分泌，使得大鼠血清中Th17 細胞、IL?17 含量的增加，作用于氣道上皮病損組織；在RAU 患者的外周血中同樣發現IL?17 和IL?23 水平升高，并與病情的嚴重程度呈正相關；經過治療后的RAU 患者除了臨床癥狀明顯好轉外，其血清中IL?17、IL?23水平也明顯降低。

3.3 Th17 細胞、IL?17 與白塞病（Behcet′s disease，BD）

BD 又稱白塞綜合征；是一種以“口—眼—生殖器”病損為特征的慢性、全身性、復發性炎癥性疾病，其病因復雜且尚不明確。隨著對BD 逐漸深入的研究，越來越多的證據表明免疫反應異常在該病發病中起重要作用。有研究者發現BD 患者外周血中Th17 細胞明顯增高，而Treg 細胞顯著降低，并且與T 細胞相關的miRNA 包括miRNA?25、miR?NA?106b、miRNA?326 和miRNA?93 水平顯著上調；推測Th17 細胞增加和Treg 細胞減少可能是BD 發病的相關因素；另外，Th17 細胞和相關miRNA 譜的評估可作為BD 患者預后的生物標志物和治療新方向［23］。隨后Jadideslam 等［24］發現BD 患者IL?17 mRNA 表達水平和血清IL?17 mRNA 水平均明顯高于健康對照組，并且炎癥活動指數與血清IL?17 水平呈顯著負相關；考慮IL?17 水平增高可導致BD炎癥加重。有學者在使用二甲雙胍治療BD 后，除臨床癥狀好轉外，其外周血中IL?17、TNF?1 水平均顯著降低［25］。另外，使用干擾素α?2a 治療BD 也取得良好療效，考慮干擾素α?2a 的良好作用可能與恢復Treg 細胞功能，抑制Th17 細胞，減少CD4+T細胞和單核細胞TLR 的表達有關［26］。

4 總 結

綜上，口腔黏膜疾病大多病因復雜并與全身免疫狀況相關，其與Th17 細胞及IL?17 的關系得到了證實，但其機制作用需要進一步的研究。

【Author contributions】Wang ZY wrote the article. Chen XT re?viewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.