糞菌移植在兒童肥胖患者治療策略中的作用

賈雙珍，周少明

（中國醫科大學深圳市兒童醫院 消化科，廣東 深圳 518000）

0 引言

隨著膳食模式和生活方式的快速改變,肥胖成為一種全球范圍內的流行病，僅在美國，肥胖就影響到近40%的成年人和18.5%的兒童。肥胖問題也越來越引發關注。2017 年發布的《中國兒童肥胖報告》提示，20 世紀90 年代到本世紀初，我國兒童的超重率和肥胖率出現快速上升的趨勢，到2030 年，0～7 歲兒童和7 歲及以上兒童超重肥胖檢出率將達6.0%和28.0%[1]。兒童期肥胖可延續至成年階段，而且會嚴重影響生活質量，帶來較大的社會經濟負擔。肥胖現已成為一個主要的公共衛生問題，迫切需要解決方案以減輕其對現代社會的負面影響。

肥胖是一種以體內脂肪過多為特點的代謝障礙性疾病，主要是因為機體能量平衡被破壞（能量攝入超過能量消耗），導致體內脂肪成分顯著增高[2]。它既是一個獨立的疾病，又是導致代謝性疾病（如2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝）心血管疾病、骨關節炎和某些癌癥等發生的一個誘因，同時也會對心理行為及認知智力等方面造成不良影響，嚴重損害兒童的生長發育及身心健康。然而，越來越多的證據表明人類的腸道菌群（gut microbiota，GM）以多種方式影響宿主的新陳代謝，并可能在肥胖的發展中發揮作用。通常，健康的人體內擁有多達500 多種結構復雜的菌群。腸道微生物群落的多樣性可以用樣本中不同物種的數量（豐度）和該區域不同物種的豐度（均勻度）來表示，被稱為α-多樣性，以及不同樣本之間的物種差異，被定義為β-多樣性。目前有研究表明腸道菌群與體內許多生理和心理調節功能相關：①維持和修復腸黏膜屏障功能；②參與構建和調節人體免疫系統；③合成體內重要的維生素；④通過獲取大量的營養物質抑制潛在的致病菌群，為腸道創造健康的環境；⑤利用食物中不消化的碳水化合物如低聚糖等，在厭氧菌酵解作用下產生短鏈脂肪酸（SCFAs），減少有害菌群的生長，起到抗炎、抗腫瘤等作用；⑥腸道菌群產生的活性物質經腸-腦軸作用于大腦，間接調節情緒和社會行為等。GM 在豐度、多樣性、穩定性等方面發生改變,稱為GM 紊亂（microbial dysbiosis），查閱相關資料，有證據表明，其與多種腸內疾病比如偽膜性腸炎、腹瀉、便秘、結腸癌等，腸外疾病比如皮疹、哮喘、功能性腸道疾病、肥胖、2 型糖尿病、孤獨癥、癲癇等存在密切聯系。腸道微生物對人的肥胖有著重要影響，同時肥胖也會在一定程度上改變著腸道微生物的組成。

1 腸道菌群與肥胖

越來越多的動物實驗表明，腸道菌群改變與肥胖及其并發癥之間有潛在因果關系。腸道菌群的研究歷史上，有人利用基因檢測技術對169 例肥胖和123 例正常人群的腸道菌群進行樣本分析，發現與正常人群相比，肥胖者菌群豐度明顯降低，并伴有血脂異常、胰島素抵抗及炎癥表型等。與正常人群相比，肥胖者腸道中雙歧桿菌和擬桿菌門的數量較少。與其相反，厚壁菌、梭狀芽孢桿菌和腸桿菌較多。厚壁菌通過發酵多糖，使其轉化為更易人體吸收的單糖類和SCFAs，人體吸收更多能量，導致體重逐漸增加，最終發展成為肥胖。但人類腸道菌群改變與肥胖的關系仍需進一步闡明。2005 年首先采用16sRNA 基因測序法，得出遺傳性肥胖小鼠的腸道菌群分析與瘦鼠相比，腸道微生物基因多樣性較低且腸道內F/B（厚壁菌/擬桿菌）增加，將肥胖大鼠腸道內高比值的F/B 菌群移植到無菌小鼠腸道內后成功復制出肥胖表型。實驗說明腸道內的微生物可以移植并復制，推測小鼠的體重與腸道菌群存在關系，且F/B 在肥胖個體中可能存在特異性。然而，也有研究表明，人類肥胖者和非肥胖者腸道內F/B 比值變化有自己的特點，與鼠類并不完全保持一致。在肥胖（BMI ≥30.0）和超重（25.0

上述描述了肥胖者腸道菌群具有的特點和腸道菌群所發揮的作用，我們認為通過糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、補充益生菌或益生元等方式調整GM 結構，糾正菌群紊亂給出了治療肥胖及其相關代謝方面疾病一個新視角。

在臨床實踐中，常常通過補充益生菌或益生元、使用抗生素等方式來調節腸道菌群，使其繼續發揮正常的作用，并且也有用于治療肥胖及其并發癥的實驗證據。人開展實驗研究，在肥胖和糖尿病小鼠體內輸入益生菌，經過實驗數據分析，5 周后觀察到小鼠腸道內厚壁菌數量增加，擬桿菌數量減少，同時改善了小鼠糖耐量和低度炎癥反應，增加了L 細胞和腸道胰高血糖素原mRNA 的數量，并伴隨胰高血糖素樣肽-1水平升高以及脂肪含量下降。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，要求參與實驗的48 名超重或肥胖成年人連續每天服用21 g 益生元（低聚果糖），3 個月后觀察研究樣本的體質量下降（1.0±0.4）kg，并伴隨胃饑餓素（ghrelin）分泌減少，胃腸肽類激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平升高，熱量攝入得到抑制，達到降低血糖和胰島素水平的預期。盡管有研究表明益生菌可使代謝功能的改善，但最近的一項系統綜述表明，益生菌不能改變健康成年人的腸道菌群。該研究評估了7 項人體隨機對照試驗，將益生菌與安慰劑進行比較，發現α 多樣性沒有變化，只有一項研究提示了補充益生菌后的菌群β 多樣性增加。益生菌和益生菌是治療肥胖的理想無創治療方法，但需要更多研究確定其有效性和安全性。

2 FMT概述

FMT 有可能成為一種更有效的選擇。臨床上，FMT 是指從健康人（供體）提取腸道糞菌液，短期儲存，通過鼻飼管、胃鏡、腸鏡等，甚至可以通過口服膠囊的方式，實現菌液輸入患者（受體）腸道內，以達到改變低度慢性炎癥反應、構建正常腸道菌群比例、糾正膽汁酸代謝紊亂，逆轉胰島素抵抗、增加胰島素敏感性等目的，被認為是治療肥胖癥，甚至可能治愈肥胖癥的一種可行、簡便的治療方法。與益生菌和益生元治療策略相比，FMT 具有以下優勢[4]：①移植菌群的種類豐富；②移植菌群的數量龐大；③最大限度保留原有功能菌。據記載，FMT 已經有1700 多年的歷史，在中國古代主要用于治療食物中毒、慢性腹瀉及比較嚴重的胃腸道疾患[5]。FMT 發展至今，在一些疾病的治療中已取得了令人信服的結果。2013 年FMT 被Surawicz 團隊寫入美國治療難治性復發性難辨梭狀芽孢桿菌感染（CDI）的臨床指南,這在醫學發展史上具有里程碑式的意義。近幾年，在FMT 治療復發性CDI 的臨床試驗取得成功的鼓舞下，研究人員開始考慮其治療其他疾病的潛力，并在治療炎癥性腸病、頑固性便秘、非酒精性脂肪肝等疾病中有良好的臨床療效。

NAFLD 是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的表現[6]。2017 年，有研究人員對高脂飲食喂養制備的NAFLD小鼠進行FMT 干預，8 周后觀察到小鼠的體質量、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）及血清轉氨酶的變化，實驗結果表明，經過FMT 干預的小鼠，其肝臟脂肪變性情況得到了緩解，通過16srRNA 測序技術檢測菌群數量變化，小鼠腸道菌群多樣性得到明顯改善，并且發現腸道內有益菌的豐度增加，這提示FMT 可能是治療NAFLD 的一個有效手段。另外，有國內動物實驗表明，FMT 還可以調節肥胖大鼠的血脂含量間接減輕肝脂肪變性程度。

3 FMT的影響

使用FMT 從體型瘦的捐獻者到超重肥胖者可能會影響體重，從而為控制體重提供了一種潛在的創新方法。研究發現，將人類胖瘦不一雙胞胎的腸道菌群分別移植給無菌小鼠，并給相同的飲食，結果移植雙胞胎中瘦的一方的小鼠依舊表現為瘦型，而另一組小鼠全部表現為胖型，同時發現將胖型小鼠和瘦型小鼠同籠飼喂，因為小鼠間有互食糞便的習慣，所以一段時間后，胖型小鼠變瘦，而瘦小鼠卻沒有變胖；最后，同時給予低脂肪高膳食纖維的食物喂養，發現胖型小鼠的腸道菌群豐度更加接近瘦小鼠。范建高教授等對經16 周高脂飲食喂養制備的小鼠進行FMT 干預，8周后觀察其體重較對照組明顯下降。

FMT 可以在特定情況下誘導人類體重發生改變。研究發現，對正常體重（BMI=25）的神經性厭食癥患者進行FMT 后，觀察其體重在36 周內增加至正常并能維持穩定。此外，有證據表明一名患有艱難梭菌感染的患者在接受她超重的女兒的FMT 后遵循嚴格的飲食和體育活動，但體重增加并進一步肥胖。值得注意的是，這些實例中的體重增加僅反映出FMT 能夠重建腸道菌群，并在以前患有慢性營養不良的患者中誘導能量存儲。然而，也有FMT 在超重/肥胖患者中的臨床試驗，但對體重的影響需進一步觀察。

關于FMT 對人類血糖異常代謝參數的影響，各研究人員得出的結果不相一致。通過臨床試驗得出接受FMT 的患者與接受安慰劑對照組的患者相比，第6 周時外周血胰島素敏感度升高。他的兩人進一步評估了肝臟胰島素敏感度（內源性葡萄糖分泌）及空腹血糖水平，試驗組與對照組均未發現明顯差異。觀察到在6 周時接受供體FMT 的患者的糖化血紅蛋白水平低于接受安慰劑對照的患者。但是，在18 周后糖化血紅蛋白或胰島素敏感性無明顯差異。這研究表明FMT 對血糖異常治療有短期作用，但不能長期維持。

研究發現，接受FMT 的患者與接受安慰劑的患者在肥胖和代謝綜合征的其他臨床參數（體重指數、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖）無明顯差異。葉毅等[7]將60 例NAFLD患者隨機分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組行FMT 和保肝藥物治療，對照組行保肝藥物治療，各組患者均進行肝功能和血脂指標、腹部超聲檢查及腸道微生物多樣性分析。3 個月后觀察組ALT、AST、GTT 和LDL-C 低于對照組（P<0.05）；6 個月后觀察組ALT、AST、GTT 和TG 低于對照組（P<0.05）。國內對經16 周高脂飲食制備的小鼠進行FMT 干預后，發現其血清ALT、AST 水平較對照組顯著降低。

研究發現接受FMT 的患者的腸道菌群多樣性指數沒有差異，其腸道菌群中布氏瘤胃球菌和大腸桿菌的相對豐度均有所增加，這兩種菌分別被稱為膳食纖維降解物和丁酸鹽產生物，它們可能通過調節胰高血糖素樣肽-1 和糖異生，從而改善胰島素敏感性。有動物實驗表明，梭狀芽孢桿菌數量的減少和脫硫弧菌數量的增加與脂質吸收和胰島素耐受性有關。此外，FMT后胰島素敏感度增加的患者腸道中的嗜粘蛋白艾克曼菌的相對豐度也隨之增加。先前人類和動物的研究表明，嗜粘蛋白艾克曼菌與胰島素敏感性升高密切相關，其作用可能是由于腸道微生物引起的相關細胞因子和Toll 樣受體數量增加，從而調節了腸道屏障功能和炎癥。國內有研究表明NAFLD 患者接受FMT 治療后3個月和6 個月后，腸道菌群中雙歧桿菌、擬桿菌、普氏菌、乳酸桿菌和普雷沃菌顯著高于對照組（P<0.05）。

腸道會產生多種代謝產物如SCFAs，它是膳食纖維和碳水化合物在腸道內的代謝產物，包括乙酸、丁酸、丙酸等，在維持腸道的能量平衡中起著重要作用。現代流行病學研究顯示，正常體重、超重、肥胖三類個體中SCFAs 含量差異明顯。肥胖者與正常體重者相比，糞便樣本中的SCFAs 增加20%。越來越多的研究表明，SCFAs 與肥胖和代謝綜合征之間存在關聯。但目前一項Meta 分析顯示各項研究關于SCFAs 在受試者FMT 之后的變化的結果不一致。

4 FMT存在的問題

目前，FMT 最常見的是與腹部不適有關的輕微不良反應[8]，如疼痛、腫脹、惡心甚至嘔吐，臨床實踐證明出現這些不良反應的患者大多數可以實現自我恢復或常規處理后恢復。但也有嚴重不良反應的報道，包括腸穿孔、移植后敗血癥或菌血癥。盡管這些安全問題與復雜和未定義的活微生物群落從一個人轉移到另一個人有關，但目前關于FMT 實踐的信息很少。因此，患者在同意手術前首先需要了解潛在的風險。2012 年，將FMT 定義為一種特殊的器官移植，糞便菌群來源于人類本身，是一種可以在人與人之間共享的生物資源，該資源分布廣泛，菌群獲取技術操作簡單，不良反應極少，完全可以放行使用并推廣，用于疾病治療。但作為臨床治療的一種創新方式，移植相關的疾病傳染，自身免疫或代謝疾病甚至癌癥的潛在風險一樣需要避免。其倫理和規范問題也值得進一步完善探討。此外，FMT 的適應證、操作流程、糞菌液移植量、治療時間以及長期應用的安全性等多方面缺乏統一標準，尚需開展更高質量的臨床隨機對照試驗和長期隨訪來明確。

5 結論與展望

當今，肥胖率逐年上升并趨于年輕化。兒童、青少年時期的營養狀況與健康狀況將對成年時期的健康產生一定的影響[3]。《“健康中國2030”規劃綱要》和《國民營養計劃（2017-2030 年）》提出了改善健康的策略和措施[9]，學校、家庭和社會多方面一起努力，協同并進，注重引導樹立健康的生活意識，培養健康的生活方式，從飲食、運動、心理等方面控制肥胖的發展，但隨著腸道菌群等生命早期因素在兒童肥胖形成中的作用日益凸顯，對其干預也不容忽視，研究表明調節腸道微生態將成為預防和治療肥胖發生的保護性措施[10]。作為一種新興的腸道微生態治療方式，FMT 通過重建肥胖患者的腸道菌群，為肥胖癥的治療提供了令人信服的理論基礎。隨著FMT 技術的不斷成熟和完善，無論是治療方法還是治療藥物，它們的創新都為控制和改善肥胖及其相關疾病注入了新希望。