急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機制及其與免疫調(diào)節(jié)機制關系的研究進展

王錦秀，富學林

（桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，廣西 桂林 541001）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）作為一種急性疾病，可在短時間內(nèi)發(fā)生，且發(fā)病速度較快，并伴隨著嚴重的呼吸急促、頑固性低血氧癥等臨床表現(xiàn)，惡化后可發(fā)展為呼吸系統(tǒng)衰竭。引起ARDS的發(fā)病原因很多，不同的病因?qū)е略摷膊〉陌l(fā)病機制有所不同，現(xiàn)階段由于受到治療方案與措施的限制，導致死亡率居高不下[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，ARDS關鍵的發(fā)病機制是免疫調(diào)節(jié)機制中免疫細胞介導的炎癥反應[2]。明確這一關鍵，就需要深入了解免疫細胞和肺部環(huán)境之間的關系，并制定出對該疾病的有效預防措施。以下就免疫機制調(diào)節(jié)與ARDS之間的關系展開綜述，為ARDS患者臨床治療與預防措施提供參考，現(xiàn)綜述如下。

1 ARDS免疫細胞的調(diào)節(jié)

1.1 肺巨噬細胞 當肺巨噬細胞在病原體中充分暴露時，巨噬細胞既可以吞噬殺傷病原體，也具有加工處理抗原的作用，提呈抗原，激活周圍的巨噬細胞，啟動機體適應性免疫應答。被活化的肺泡巨噬細胞主要是M1和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞會釋放大量炎性細胞因子，如白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）、干擾素-β（INF-β）、一氧化氮合酶（NOS）等，促進炎癥反應的發(fā)生。M2型巨噬細胞具有抗炎作用，可釋放大量的抗炎細胞因子如白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-13（IL-13）等，對機體組織進行修復[3]。單核細胞與巨噬細胞在肺泡內(nèi)聚集，受到一些刺激因子的刺激后被激活，活化的M1型巨噬細胞會對凋亡細胞進行吞噬，促進T細胞增殖；M1型巨噬細胞還會釋放如NOS、過氧化物及蛋白酶等有毒物質(zhì)，TNF-α、IL-1β等促炎因子，可激活中性粒細胞，使得免疫細胞、內(nèi)皮細胞、血管細胞等表層黏附分子1（ICAM-1）過表達，影響肺泡環(huán)境，引發(fā)ARDS[4]。另外，由M1型巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細胞的過程中也會引發(fā)炎性因子的釋放。機體清除病原體后，M2型巨噬細胞分泌抗炎因子對炎癥反應與肺泡損傷起到緩解的作用，其中轉(zhuǎn)化生長因子，對緩解免疫反應和修復創(chuàng)口有促進作用；IL-10對患者機體產(chǎn)生的促炎因子有抑制作用，可有效預防肺損傷。ARDS患者肺組織中IL-10、TNF-α水平是判定炎癥反應程度的指標，理論上改變巨噬細胞極化狀態(tài)就能改變M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞的分布，達到治療ARDS的目標，同時根據(jù)M1和M2型巨噬細胞的特點，通過抑制劑或者阻斷通路針對性調(diào)控巨噬細胞表達M2型，為ARDS/ALI的治療明確方向[5]。

1.2 中性粒細胞 中性粒細胞是ARDS炎癥微環(huán)境的關鍵組成部分。中性粒細胞大量聚集會造成血管通透性增加、組織缺氧，還會引起嚴重炎癥反應，導致患者預后不良。活化的淋巴細胞與巨噬細胞能釋放出細胞因子，并對中性粒細胞產(chǎn)生活化作用，促使其積聚在肺泡腔內(nèi)。釋放的細胞因子與活性氧，可提高肺泡毛細血管通透性，并導致組織損傷。浸潤肺泡腔的中性粒細胞活化后將吞噬病原微生物，同時分泌出細胞因子，這類細胞因子不僅具有抗病原體作用，還可激活內(nèi)皮細胞，并對機體內(nèi)白細胞進行招募，但中性粒細胞大量的肺內(nèi)浸潤和過度的活化可損傷肺組織[6]。中性粒細胞能夠釋放出分泌小泡、明膠酶顆粒、特異性顆粒及嗜天青顆粒，在ARDS患者發(fā)病時促進局部炎癥反應的發(fā)生。大量中性粒細胞分泌的蛋白酶存在于ARDS患者血漿、支氣管肺泡灌洗液內(nèi)。彈性酶與酶蛋白能促使上皮細胞產(chǎn)生促炎因子，同時經(jīng)蛋白酶激活P53信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB等。相關研究顯示，中性粒細胞釋放活性氧類物質(zhì)（ROS）、蛋白酶會形成胞外誘捕網(wǎng)，進行胞外誘捕網(wǎng)誘捕過程[7]。中性粒細胞遭受刺激后釋放且產(chǎn)生胞外誘捕網(wǎng)，其組成成分包括胞漿細胞、顆粒蛋白、組蛋白、DNA骨架，參與病原體捕捉消滅過程，但胞外誘捕網(wǎng)伴有的多肽、酶、組蛋白能夠直接對宿主細胞產(chǎn)生毒性。中性粒細胞表面受體與肺泡內(nèi)病原體結合，通過膜通道開放、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，能使胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加；另外，Ca2+聚集活化了蛋白激酶C，形成ROS，引發(fā)氧化應激反應，氧化應激造成顆粒膜和核膜破裂，繼而引起肺損傷。有研究結果顯示，如果肺組織內(nèi)ROS水平過高，將促使肺組織學變化，提高肺泡毛細血管通透性，進而導致肺損傷[8]。邱敏珊等[9]研究指出，ROS也能夠促使肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞死亡，使肺組織內(nèi)氣體交換受到影響。

1.3 T淋巴細胞與B淋巴細胞 活化的抗原細胞募集T淋巴細胞與B淋巴細胞，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應。內(nèi)皮細胞釋放白細胞介素-16（IL-16），并募集CD4+細胞，CD4+釋放的IL-10對中性粒細胞進入病變區(qū)域起到阻止作用。病毒的RNA、DNA，細菌的碎片、脂多糖結合T淋巴細胞與B淋巴細胞表面受體后，能促使其激活并釋放炎性介質(zhì)與抗菌物質(zhì)，如促炎因子、干擾素等[10]。但目前尚未完全明確T淋巴細胞與B淋巴細胞在ARDS生理病理學上的作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，在急性肺損傷（acute lung injury，ALI）小鼠模型研究中，與對照組相比，缺乏T淋巴細胞與B淋巴細胞的小鼠肺損傷、細胞凋亡程度更高，提示在ALI中，T淋巴細胞與B淋巴細胞具有保護作用[11]，但上述結論仍需要多項研究予以證實。

2 ARDS分子調(diào)節(jié)機制

2.1 Rho與Rho激酶I（ROCK）信號通路 Rho激酶是一種三磷酸尿苷（GTP）酶，多種炎性介質(zhì)與細胞因子可激活Rho激酶，而Rho/ROCK可以被凝血酶、白細胞介素-1（IL-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）激活。研究顯示，實驗小鼠用ROCK類型的Y-27632抑制劑處理因毒素引發(fā)的肺水腫，使水腫的程度與游離的中性粒細胞水平有效降低，在此研究中，ROCK可對人血管中的內(nèi)皮鈣黏蛋白與連環(huán)蛋白復合體發(fā)生直接作用，閉合蛋白1、4對細胞間的黏附與連接有調(diào)節(jié)作用，尤其是兩種細胞之間的是黏附和緊密連接的關系[12]。這類細胞因子與活性物質(zhì)促進各種炎癥反應的發(fā)生，由這些物質(zhì)傳播的炎性信號通路可與Rho/ROCK通路信號進行有機結合，在ARDS中介導損傷血管內(nèi)皮。

2.2 閉合蛋白信號通路 閉合蛋白是緊密連接蛋白中重要的組成蛋白之一,具有維持上皮細胞極性、調(diào)節(jié)細胞之間的黏附性、接受并傳遞細胞信號等生物學功能。在上皮組織緊密連接中，閉合蛋白起到選擇性地裝運離子、調(diào)節(jié)并維持電勢及在上皮-?內(nèi)皮間交換物質(zhì)的作用，對維持屏障功能具有重要意義。因此閉合蛋白失調(diào)會破壞屏障結構和功能，進一步增加血管通透性，進而加重肺水腫和炎癥反應[13]。當肺組織處于缺血缺氧狀態(tài)時，細胞氧化磷酸化的過程將會受到影響，進一步消耗線粒體中的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），減少細胞能量，維持細胞質(zhì)穩(wěn)定的鈉鉀三磷酸腺苷酶（NKA）受到破壞，導致肺細胞水腫的發(fā)生；鈉離子、水及NKA通道功能受到抑制，對肺泡積液的主動轉(zhuǎn)運造成影響，而閉合蛋白對肺泡上皮細胞間緊密連接產(chǎn)生影響，進而肺水腫嚴重程度進一步加重，肺上皮屏障穩(wěn)定表達閉合蛋白的基礎是離子通道功能正常[14]。NKA功能與細胞極性具有一定的相關性，這種細胞的極性依靠緊密連接形成與外源性E-鈣黏蛋白的產(chǎn)生。NKA對RhoA介導的肌肉蛋白聚集有一定的調(diào)節(jié)作用，肌動蛋白聚集激活劑可為其頂端和底層膜緊密連接發(fā)生位移提供動力[15]。總的來說，NKA功能在形成緊密連接和維持中發(fā)揮著極其重要的作用，其作用機制主要依靠細胞內(nèi)中的離子平衡以及完整的上皮組織結構。

3 ARDS免疫調(diào)節(jié)機制治療

基于免疫調(diào)節(jié)機制與ARDS之間的關系，其中可用于ARDS緩解和治療的關鍵有以下幾點，首先，核轉(zhuǎn)錄因子信號通路所致的細胞凋亡，進一步加劇ARDS的進展，故需要阻斷這類通路，進而起到延緩ARDS進展的作用；其次，多類型的miRNA在ARDS免疫通路中的調(diào)控作用極其重要，其可通過影響細胞因子的表達與調(diào)節(jié)免疫通路達到改變ARDS患者肺組織免疫反應狀態(tài)的目的；第三，調(diào)節(jié)因子在形成與維持中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)水平上作用突出[16]。綜上，相關調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)錄因子及信號通路可影響ARDS患者免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對ARDS進展起到緩解和阻止作用，因此，可通過探尋相關靶點和潛在的治療藥物對其進行分子治療，這將成為治療ARDS的新的突破點。

4 保護性肺通氣策略

保護性肺通氣策略是治療ARDS的主要方法。采用呼氣末正壓、無創(chuàng)正壓通氣、小潮氣量通氣和肺復張等治療措施，能使塌陷的肺泡快速復張，從而使肺順應性與肺泡通氣量得到改善；另外，還能改善患者的血流、通氣，糾正低氧血癥，降低耗氧量，減輕心肺負荷[17]。

4.1 呼氣末正壓 目前臨床對于最佳呼氣末正壓尚無統(tǒng)一標準，臨床開展治療時，一般是通過對患者P-V曲線的拐點進行測量，從而合理設置呼氣末正壓，在改善患者肺組織氧合的同時，最大程度減輕對肺組織血流動力學的影響。《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南（2006）》[18]建議開展高呼氣末正壓治療時，應將平臺壓調(diào)節(jié) ＜ 35 cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），同時行小潮氣量通氣治療。

4.2 無創(chuàng)正壓通氣 ARDS患者早期適合采用無創(chuàng)正壓通氣治療，但這種治療方法有一定要求，即患者依從性非常高，若治療期間對一些參數(shù)檢查不準確，將會造成治療效果不佳，還有可能加重患者的病情。故無創(chuàng)正壓通氣不適用于血流動力學特征不穩(wěn)定、不耐受及重癥ARDS患者的臨床治療。

4.3 小潮氣量通氣 傳統(tǒng)治療ARDS的方法主要為大潮氣量通氣，通常潮氣量為12～15 mL/kg體質(zhì)量，但由于患者肺順應性降低，因此采取大潮氣量通氣極易引起氣壓傷與肺組織容積傷，不利于患者病情的恢復[19]。對于肺順應性良好的患者，行大潮氣量通氣治療能取得更理想的效果。故在臨床實際治療中，需結合患者病情實際情況選擇適宜的潮氣量。

4.4 肺復張 肺復張適用于早期ARDS患者和以滲出為主的肺外源性病變患者的治療中。俯臥位通氣法和呼氣末正壓遞增法為臨床常用肺復張方法，前者是通過改變ARDS患者體位，借助重力復張塌陷的肺泡，提供血流與通氣之比，從而增強氧合效果；后者則是在患者肌肉放松、鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，將呼吸機調(diào)節(jié)為壓控模式，其后持續(xù)提高呼氣末正壓，至患者恢復到肺復張前水平[20]。

5 小結與展望

ARDS作為一種重癥疾病，發(fā)病機制較為復雜，免疫調(diào)節(jié)反應是其中一個重要的發(fā)病機制。在多類型免疫細胞與通路的免疫分子影響下，釋放大量的毒性的物質(zhì)與細胞因子，使得肺上皮與血管內(nèi)皮受到破壞；Rho/ROCK、閉合蛋白的信號通路使得破壞細胞間連接，肺血管內(nèi)皮屏障損傷，肺氣體交換功能受到影響，引發(fā)ARDS。深入了解ARDS中免疫反應的作用，不僅可了解ARDS中免疫調(diào)節(jié)的分子機制，還可為ARDS的緩解與治療提供突破點。