影像組學在預測乳腺癌新輔助化療療效的研究進展

代青立 楊敏 綜述 段慶紅 審校

乳腺癌是女性最常見的癌癥，全球發病率逐年上升，在女性癌癥的死亡因素排第二［1］。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）通常用于局部晚期、原發病灶大于3 cm 的乳腺癌及炎性乳癌，其優點是能在術前縮小腫瘤體積、將不能手術的病灶轉化為可切除的病灶、提高保乳率、減少腋窩手術范圍［2,3］。對NAC 的病理完全反應（pathological complete response，PCR）被認為是預測總生存率的早期替代終點［4］，盡管手術切除標本的組織病理學檢查是反應評估的金標準，但其具有滯后性。能否非侵入性檢查且準確、安全的評估術前PCR 目前仍是一項挑戰。影像學檢查是目前乳腺癌最常用的檢查手段，包括乳腺X 線、計算機體層成像（CT）、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）、超聲以及磁共振成像（MRI）等檢查，可從這些影像檢查中直觀的讀取特定的影像信息如大小、邊緣、信號及密度等，但僅憑二維形態學特征尚不能有效評估預測術前PCR。深入挖掘病灶內部隱藏的微觀特征，則需要用圖像處理算法挖掘。影像組學能夠深度挖掘腫瘤影像的異質特征，對腫瘤的臨床診斷和療效預測提供更多有效信息，是目前一種重要的新型影像研究方法［5］。本文將基于不同成像方式的多種影像組學在預測乳腺癌NAC 療效的主要研究及進展進行綜述。

影像組學概念及主要研究內容

影像組學在2012 年由荷蘭學者Lambin 等［6］提出，是指從醫學圖像中自動化高通量提取和分析大量高級定量特征，將圖像特征與腫瘤表型和基因型特征結合起來對腫瘤提供有價值的診斷、預后及預測信息［7］，是計算機工程學實現精準醫療的一種重要研究方法。影像組學研究主要包括以下內容：（1）獲取高質量和標準化的圖像。（2）圖像分割：對腫瘤區域即興趣區進行勾畫，圖像分割方法包括手動分割、半自動分割及全自動分割。（3）圖像特征提取：包括一階直方圖、二階直方圖或紋理特征、高階特征。（4）預測模型的建立和驗證，常用建立模型的方法包括決策樹、支持向量機、隨機森林、增強樹及神經網絡等。

乳腺癌新輔助化療和療效評估

乳腺癌NAC 是在手術或放療等局部治療前，針對初治且尚未發生遠處轉移的乳腺癌患者進行的全身系統性治療，可縮小原發腫瘤的大小、提高可切除性，為局部晚期和不能手術的乳腺癌患者提供手術的可能［8］。NAC 作為乳腺癌系統性治療的重要組成部分，主要是采用蒽環類和紫杉類藥物為主的單一或聯合治療方案［9,10］。研究表明，大多數乳腺癌患者NAC 療效較好，整體有效率為60%～90%，但仍有10%～35%患者療效較差，甚至在化療期間病灶較前進展，所以術前準確評估及預測PCR，可及時調整化療方案及手術方式，避免無效化療給患者帶來的不良反應是NAC 前急需解決的問題［11,12］。目前臨床上NAC 療效評估主要包括臨床評價和病理評價。臨床評價主要分為臨床觸診及影像學評價，評價方式主要是應用RECIST 1.1 評價體系，通過比較NAC 前后腫瘤在影像上的大小來評價療效［13,14］。雖然病理結果是金標準，但其通常是由針吸活檢獲取的組織樣本，由于部分組織樣本相對較小，乳腺癌腫瘤具有異質性，從樣本中評估的臨床分子標記物和組織學特征尚不能代表整個腫瘤［15,16］，并且病理評估只能在手術之后進行具有滯后性和創傷性，使早期評估難以實現。除此之外，最新研究報道一些臨床生物因子和部分基因也具有一定療效預測作用，如Ki-67、DNA拓撲異構酶IIa 及P53基因［17,18］。到目前為止，尚缺乏準確、方便、廉價的方式在治療前準確預測乳腺癌NAC 療效。

影像組學預測乳腺癌新輔助化療療效的應用

1.乳腺數字X 線攝影

乳腺鉬靶是乳腺癌篩查和NAC 隨訪中常用的成像方式［19］，其優點為操作簡便且價格低廉。然而，由于腺體密度在鉬靶X 線診斷方面影響較大，對于致密型腺體的女性患者，往往很難分辨出乳腺腫瘤的邊界，故其在NAC 療效評估和預測方面應用價值有限。但部分學者利用部分鉬靶成像新技術進行了影像組學分析有效嘗試。增強光譜鉬靶（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）是一種新應用的鉬靶成像技術，該技術將碘化對比劑與標準乳腺X 線攝影相結合，以提高病變的顯著性［20］。Wang 等［21］對接受CESM 檢查和NAC 治療的117 例乳腺癌患者的CESM 圖像進行影像組學分析，提取了792 個影像學特征，包括基于形態、大小、一階特征和紋理特征，使用多變量邏輯回歸分析開發了一個包含影像組學評分和獨立臨床危險因素的影像組學Nomogram 圖，以此來預測腫塊術前對NAC 的敏感度，結果顯示訓練組和驗證組中曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.877 和0.81，具有良好的預測性能，表明基于CESM 影像組學Nomogram 圖對預測NAC 的敏感度具有潛在可行性。但由于乳腺鉬靶成像僅單平面成像，重復性欠佳。當病灶邊緣不清晰或有毛刺時，由于鄰近正常腺體組織的掩蔽，使評估NAC 療效的準確性降低，所以基于乳腺鉬靶X 線影像組學分析實現早期預測NAC 療效尚有待更深入的研究。

2.CT

胸部增強CT 檢查已被美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南列入乳腺癌術前常規檢查之一，主要目的是輔助臨床分期。部分學者也基于乳腺CT 成像進行了影像組學分析，并證明其預測NAC 效能的可行性。Huang 等［22］進行了基于CT 增強的影像組學預測乳腺癌NAC 療效的研究，該研究回顧性分析了215 例乳腺癌患者，分別從瘤內和瘤周區域CT 增強圖像提取選擇影像特征，并將所提取的瘤內和瘤周特征與分子特征相結合，構建了多參數影像組學Nomogram 圖。結果顯示影像組學Nomogram圖對NAC 治療前預測PCR 的AUC 為0.818。該研究成功建立了基于CT 增強影像乳腺癌NAC 治療前PCR 個體化預測的影像組學Nomogram 圖，肯定了基于CT 增強影像組學預測價值，可幫助臨床決策和改善患者預后。

3.PET-CT

PET-CT 是一種高敏感和高特異的無創性腫瘤代謝評估工具，可提供乳腺癌NAC 后腫塊代謝反應變化，從而將無效治療相關毒性降至最低［23］。常規PET-CT 檢查有助于預測NAC 療效，其評估殘余病灶的靈敏度為71%～94%、特異度為66%～89%、符合率為75%，僅次于MRI［24］，遂部分研究者也利用PET-CT 圖像進行了影像組學分析預測NAC 療效。

Li 等［25］從100 例接受NAC 的乳腺癌患者的PET-CT 圖像中提取了2210 個影像特征，使用監督學習及隨機森林方法從選擇的特征中構建預測NAC 療效反應模型和PCR 的影像預測因子并進行評估，結果示PET-CT 預測模型在訓練分割集上的預測符合率為85.7%，AUC 為0.844，在獨立驗證集上的預測符合率為76.7%，AUC 為0.722。當納入年齡時，訓練分割集和獨立驗證集的符合率和AUC 均有所增加，兩者都優于臨床預測模型，在治療前PET-CT 的影像預測因子結合患者年齡能夠預測NAC 療效，可為患者提供有益的數據。Antunovic 等［26］使用LIFEx軟件對79例接受預處理分期的乳腺癌患者的PET-CT 圖像提取特征，通過多變量邏輯回歸模型分析影像組學特征與PCR 的關系。研究表明HER2+和三陰型比Luminal型更有可能在NAC 中實現PCR。Lee 等［27］利用PET-CT 掃描的紋理參數和臨床病理因素建立一個聯合模型來預測乳腺癌患者對NAC 的療效反應，結果顯示在多變量邏輯回歸模型中包括HER-2、組織學分級、Ki-67 及影像組學參數梯度偏斜度、梯度峰度、對比度等被選為重要的預后變量，包含臨床病理因素和紋理特征的預測能力顯著高于只有臨床病理因素的模型，與單獨的臨床病理因素相比，從PET-CT 中添加紋理特征可提供更多關于治療反應預測信息。Molina-García等［28］手動分割提取并分析了68 例局部晚期乳腺癌患者的PET-CT 圖像，計算了16 個3D 異質性紋理并評價PET-CT 獲得的結構參數預測NAC 療效的價值，結果顯示低灰度游程矩陣、長游程高灰度因子與NAC 應答關系密切，表明PET-CT 圖像中提取的紋理參數是NAC 療效和預后的有效預測指標。紋理特征是反映腫瘤異質性的良好指征，可從灰度共生矩陣、灰度游程矩陣和灰度區域大小矩陣中提取出反映感興趣區域內像素異質性的特征，也有效解釋了多種基于紋理特征的組學模型對預測NAC 療效獲得良好預測效能，但是諸多紋理特征是否與腫瘤異質性具有一一對應關系尚還不清楚。

另外，基于乳腺癌患者預處理或化療期間的PET-CT 影像組學特征分析，能夠更有效對NAC療效進行評估和預測，聯合臨床病理因素可進一步提高預測效能。然而，由于浸潤性小葉癌和導管原位癌在PET-CT 上攝取較低、空間分辨率有限、易低估病灶療效并且PET-CT 輻射劑量高、費用昂貴，所以PET-CT 在目前基層醫院內難以作為評估NAC 療效的常規檢查方法。

4.超聲

超聲可較準確的測量殘余病灶，經超聲測量的腫瘤大小與病理學檢查具有較高相關性，還可以通過監測血流參數的變化來評估病灶變化。因其成本低、無輻射，可推薦用于評估及預測乳腺癌治療前、治療中和治療后的NAC 反應［29］。

首先，很多學者分析了基于普通二維超聲乳腺癌圖像影像組學特征對NAC 療效預測作用。李蔓英等［30］基于灰階超聲的影像組學模型預測乳腺癌NAC 療效，根據NAC 療效分為臨床應答與無應答組，該研究回顧性分析了53 例乳腺癌患者的超聲圖像，使用AK 軟件手動勾畫興趣區提取1044 個影像學特征，采用R 語言的最小絕對收縮和選擇算法進行特征降維篩選特征變量并采用多變量邏輯回歸建立模型，結果顯示NAC 臨床應答組的直方圖熵、熵、Haralick 熵均低于無應答組，熵可反映腫瘤內部的復雜性，熵值越大，表明該腫塊內部結構越復雜。該模型預測乳腺癌NAC 后臨床應答的AUC 為0.88，敏感度88%，特異度81%，且校正曲線及決策分析均顯示具有良好的預測性能。另Jiang 等［31］對592 例經活檢證實為局部晚期乳腺癌患者提取治療前后腫瘤的超聲組學特征，采用最小冗余度最大相關算法和最小絕對收縮選擇算法進行特征選擇和模型構建，基于深度學習超聲組學Nomogram 圖用于術前評估乳腺癌NAC后的PCR，結果顯示超聲組學Nomogram 圖可準確的預測PCR，可為個體化治療提供有價值的信息。

隨著超聲技術的發展，評估乳腺癌NAC 療效不僅局限于普通二維超聲，超聲彈性成像、超聲造影及定量超聲光譜學等新技術在評估療效方面具有較高的靈敏度和特異度，可從病灶彈性、血流灌注以及微循環等方面來監測病灶的變化。Gu等［32］從62 例浸潤性乳腺癌患者的NAC 前期、中期及手術前超聲圖像中測量的剪切波彈性成像參數來評估浸潤性乳腺癌患者的NAC 療效，結果表明在NAC 中期剪切波彈性成像影像組學特征對預測NAC 的PCR 價值較高，聯合ER+、Ki-67 進一步提高超聲剪切波彈性成像的預測能力。Zhang等［33］利用計算機提取的超聲造影圖像影像組學特征評估乳腺癌對NAC 的反應，從21 例乳腺癌患者NAC 前后的超聲造影視頻中提取定量灌注和紋理特征并計算時間-強度曲線特征包括腫瘤內的時間-強度AUC 和計算機檢測的參考區域內的時間-強度AUC 之間的差異，結果示NAC 應答者腫瘤內對比度增強，異質性降低，表明提取的超聲造影特征顯示NAC 后腫瘤的新血管形成減少且更不均一，基于微血管的紋理分析對腫瘤應答評估具有很高的預測價值。DiCenzo 等［34］利用定量超聲（quantitative ultrasound，QUS）影像組學對82例局部晚期乳腺癌患者建立預測NAC 療效模型，從歸一化功率譜中提取定量超聲光譜學參數并基于6 個QUS 特征使用灰度共生矩陣進行紋理分析，采用Fisher 線性判別、K 最近鄰和支持向量機三種機器學習算法進行分類分析比較，結果顯示K 最近鄰分類性能最好，符合率、靈敏度及特異度分別為87%、91%和83%，基于定量超聲影像組學可根據預處理特征預測NAC 療效，具有可接受的準確性。

5.MRI

MRI 具有多參數成像、組織分辨率高、無創傷且無輻射的優點，被廣泛應用于乳腺癌NAC 療效評估。MRI 多參數成像可提供腫瘤灌注和血管分布的信息，在多個水平上可視化腫瘤結構變化及量化腫瘤進展過程的功能變化并提供治療相關特定信息［35］。在多參數乳腺MRI 檢查序列中，主要核心部分為磁共振對比增強（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI），功能序列如擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）也是目前研究熱點。

DCE-MRI 是對比劑通過血管進入腫瘤間質的運動，對組織微血管灌注、通透性以及血管生成變化敏感，是評估對NAC 反應可靠的技術，DCEMRI 成像縮短T1弛豫時間，增加組織信號強度和微血管通透性，從中提取的影像組學特征可從腫瘤血流動力學、異質性以及內部復雜程度等多方面對乳腺癌療效評估、診斷及預后進行精準分析。相較于其他方法，已報道的基于治療前DCEMRI 圖像中提取特征來早期預測NAC 療效具有更高效能。Liu 等［36］收集了來自多中心586 例符合入組標準的乳腺癌患者NAC 前的DCE-MRI 圖像并從T2WI、T1WI 增強和DWI 序列提取影像組學特征，基于三個MRI 序列中每一個及其組合構建4 個影像組學特征，結果顯示多參數MRI 影像組學模型對預測PCR 的AUC 為0.79，明顯優于基于病理特征的臨床模型及常規MRI 信息預測性能。DWI 反映了水的擴散率并提供了關于細胞膜完整性和腫瘤細胞結構信息，對化療引起的腫瘤內部變化敏感，可為預測化療反應提供補充信息。Chen 等［37］從91 例乳腺癌患者的DCE-MRI 和ADC 圖中提取了396 個影像學特征建立影像組學Nomogram 圖對PCR 進行預測，結果顯示結合DCE-MRI 和ADC 圖模型的影像組學Nomogram圖AUC 為0.837，比單獨結合DCE-MRI 或ADC圖模型具有更高性能。研究表明結合DWI 和T1WI增強以及臨床因素多參數MRI 成像建模在預測對NAC 反應方面可實現更好和更穩定的預測性能。

不同的化療程期，腫瘤內部異質性會發生改變，這也是NAC 治療的基礎。除了分析化療前MRI圖像，Fan 等［38］回顧性分析了114例單側乳腺癌患者，治療前后對每位患者進行DCE-MRI 掃描，通過計算基線和后續圖像之間相對網絡特征變化來評估整個腫瘤的微觀特征變化。結果表明NAC 反應者通過紋理評估腫瘤的異質性降低，DCE-MRI 的紋理特征變化可反映腫瘤異質性降低的變化，提供早期預測乳腺腫瘤反應。研究表明定量分析化療后乳腺DCE-MRI 圖像的影像組學特征可作為與腫瘤對NAC 反應相關有價值的影像標記。另Sutton 等［39］基于MRI 影像組學分類器在術前MRI 圖像上對乳腺癌PCR 后NAC 分類，對278 例浸潤性乳腺患者NAC 前后DCE-MRI 圖像進行腫瘤體積分割并提取影像組學特征，根據NAC 前MRI 影像組學特征計算NAC 后特征，將特征通過隨機森林機器學習的分類器構建分類PCR 的模型。結果顯示影像組學和分子亞型相結合的影像組學分類器能在MRI 上對PCR 準確分類，并推測腫瘤異質性相關的影像組學特征中MRI紋理參數與NAC 療效密切相關，紋理參數可以量化分析圖像像素空間分布特征，從而反映腫瘤內部異質性。關于MRI 紋理參數的研究，Eun 等［40］回顧了136 例接受NAC 治療和手術的乳腺癌患者，對其在3 或4 個周期NAC 治療前后的T2WI、T1WI 增強、DWI 及ADC 圖像進行紋理分析，應用隨機森林方法分別建立PCR 和非PCR 者的分類模型，結果表明基于T1WI 增強的模型具有最高的預測性能，AUC 為0.82。

雖然研究表明眾多基于DCE-MRI 圖像的影像組學模型對NAC 療效預測取得了很好的效能，但對于增強時間點和掃描序列的選擇標準仍很模糊。Ahmed 等［41］現在對比計注入1～3 min 內時間節點提取的特征在預測化療療效、淋巴結轉移及分組中均有較高的效能。Fusco 等［42］基于DCEMRI 研究半定量時間-強度曲線參數與動脈期影像組學特征對早期預測乳腺癌NAC 療效反應，回顧性研究了45 例乳腺癌患者NAC 前后的DCEMR 圖像，手動分割動脈期圖像并提取了11 個半定量參數和50 個紋理特征進行測試，結果顯示PCR 患者和非PCR 患者的中值在熵、長期強調、紋理特征和動態半定量參數的標準化形狀指數方面存在顯著差異，動脈期的紋理特征在區分PCR患者和非PCR 患者方面結果最佳，AUC 為0.93。

綜上所述，影像組學在圖像中高通量提取大量定量影像特征，通過與病變的病理生理和基因型特征來建立模型。近年來報道了大量關于各類影像組學與NAC 療效預測相關性研究，證實了影像組學能夠改善常規影像檢查對NAC 療效評估和預測的準確性，推動了精準醫療的發展。隨著對腫瘤分子機制的進一步認識，從基因水平上預測腫瘤的易感性和治療反應已成為可能，但由于乳腺癌基因表達和信號通路轉導的復雜性，將其與影像組學數據特征結合進行分析較為困難。隨著影像組學的發展，這將是一個研究重點。另外，盡管存在不同設備獲取乳腺圖像缺乏統一標準、部分研究樣本總量過小、重復性不高等情況，但隨著影像組學研究方案的不斷改進與完善，乳腺影像組學的臨床研究價值將會進一步提高。