痛風(fēng)的藥物治療新進(jìn)展

石艷茜

（融水苗族自治縣人民醫(yī)院，廣西 柳州，545300）

痛風(fēng)是以連續(xù)性高酸血癥造成尿酸鈉晶體沉積在關(guān)節(jié)及其周圍為特點(diǎn)的一種嘌呤代謝性疾病[1]。臨床通常認(rèn)為高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的前期狀態(tài)，高嘌呤飲食、攝入過量酒精及果糖等，腎小管內(nèi)尿酸的重吸收與排泄障礙等均會(huì)使血清中尿酸濃度上升。在37℃、酸堿值7.4 的生理環(huán)境下，當(dāng)血清中尿酸水腫在6.8mg· dl-1 時(shí)，尿酸鈉晶體會(huì)在關(guān)節(jié)及其周圍組織內(nèi)沉積而誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[2]。痛風(fēng)在發(fā)作早期主要以單關(guān)節(jié)復(fù)發(fā)急性炎癥為特點(diǎn)，進(jìn)行性惡化成多關(guān)節(jié)痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期痛風(fēng)會(huì)引發(fā)腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)畸形及腎炎等多種疾病。近些年，痛風(fēng)與高尿酸血癥發(fā)病率逐年上漲，當(dāng)前臨床上的藥物治療主要從控制痛風(fēng)的急性發(fā)作及糾正高尿酸血癥等方面對(duì)痛風(fēng)展開治療[3]。為此本文針對(duì)痛風(fēng)的藥物治療新進(jìn)展展開分析，主要綜述內(nèi)容如下。

1.痛風(fēng)致病機(jī)制與分期

臨床研究顯示[4]，嘌呤代謝障礙是導(dǎo)致痛風(fēng)的一個(gè)極為重要的原因，造成機(jī)體嘌呤含量增加的原因主要有兩種：一是內(nèi)核酸氧化分解，二是外源性嘌呤過剩，如過多攝入魚肉、海鮮、豆類飲食及酒精等，當(dāng)攝入這些食物后，會(huì)直接增加體內(nèi)尿酸的合成，繼而導(dǎo)致尿酸升高。其次肝臟在分解期間會(huì)生成大量尿酸，體內(nèi)尿酸不斷增加而排出減少，則可能會(huì)出現(xiàn)高尿酸血癥，若長(zhǎng)期累積未及時(shí)排出，則其會(huì)以鈉鹽結(jié)晶形式沉積在機(jī)體關(guān)節(jié)及軟骨等處，且機(jī)體的弱堿性環(huán)境更易沉積晶體，使機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，這便是痛風(fēng)。痛風(fēng)在臨床上包含無癥狀期、急性關(guān)節(jié)炎期、間歇期及慢性關(guān)節(jié)炎期[5]。

2.痛風(fēng)不同分期的藥物治療

2.1 早期無癥狀高尿酸血癥的干預(yù)無癥狀高尿酸血癥指的是患者體內(nèi)血尿酸水平已超出正常范圍，但未發(fā)生尿酸鹽沉積及關(guān)節(jié)炎等現(xiàn)象，此類患者是否需實(shí)施降尿酸方面的治療臨床尚未統(tǒng)一意見。有研究表明[6]，無癥狀高尿酸血癥患者應(yīng)重視改變自身生活習(xí)慣，保證不應(yīng)用可能會(huì)升高血尿酸類藥物。針對(duì)具有心血管疾病患者而言，若血尿值在476umol/L 以上，則需給予藥物治療，并全面控制心血管疾病的高危因素；針對(duì)其他無癥狀高尿酸血癥患者，若血尿酸值在535.5umol/L 以上，則同樣需及時(shí)予以降尿酸治療。

2.2 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療秋水仙堿：秋水仙堿屬于生物堿的一種，由于其主要存在于秋水仙的種子與球莖中而稱為秋水仙堿。其在急性痛風(fēng)的治療方面有良好的臨床效果，在發(fā)作的1 至2d 內(nèi)，其能有效抑制中性粒細(xì)胞[7]。秋水仙堿能阻止有絲分裂紡錘體的形成與趨化因子的釋放，抑制微管形成，同時(shí)對(duì)粒細(xì)胞的活動(dòng)有著良好的良性影響，具有特異性消炎效果。但秋水仙堿有較大副作用，會(huì)導(dǎo)致嘔吐、腹瀉等現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)痙攣性腹痛，而靜脈注射外滲還可能發(fā)生局部組織壞死及肝壞死等現(xiàn)象，若應(yīng)用過量，會(huì)導(dǎo)致中毒，嚴(yán)重者致死，為此應(yīng)綜合考慮病情合理用藥[8]。非甾體類抗炎藥：由于非甾體抗炎藥能有效改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀，且副作用較小，因此通常作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其能有效抑制環(huán)氧化酶，繼而有效減少前列腺素，最終起到抗炎等作用[9]。當(dāng)前臨床采用較多的為萘普生及吲哚美辛等，但傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥由于其環(huán)氧化酶受到抑制，在應(yīng)用時(shí)可能會(huì)有胃腸道損傷及出血等副作用。而從新型的非甾體類抗炎藥的主要機(jī)制上而言，其能選擇性抑制環(huán)氧化酶-2，可有效減少副作用，且其臨床效果明顯優(yōu)于非選擇性非甾體類抗炎藥[10]。糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素能有效抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，尤其是對(duì)非甾體類抗炎藥治療無效或無法耐受等患者有良好的控制效果。但從藥物應(yīng)用情況上而言，其極有可能造成皮膚炎癥及胃腸道潰瘍等不良反應(yīng)，且在停止用藥后，病情可能會(huì)出現(xiàn)反彈，這種藥物有較大依賴性，長(zhǎng)期應(yīng)用療效較差。其他抗痛風(fēng)藥物：從臨床用藥層面上而言，別嘌醇當(dāng)前在臨床應(yīng)用較為普遍，其有較強(qiáng)的降尿酸效果，但對(duì)于部分患者而言，可能會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。而非布他司是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，其半數(shù)抑制劑量為1.8mmol/L，活性顯著高于其他嘌呤，且應(yīng)用后不會(huì)產(chǎn)生嘌呤類氧化酶抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)，有較高安全性，該藥在國外廣泛應(yīng)用，且獲得較為滿意的成效[11]。托匹司他是由日本研發(fā)，其是一種新型的選擇性氧化酶抑制劑，其半數(shù)有效量為0.15mg/kg，具有良好的臨床應(yīng)用效果。培格洛替酶是首個(gè)不經(jīng)胃腸道吸收的一種痛風(fēng)治療藥物，在降尿酸方面有極為明顯的效果，其能促進(jìn)痛風(fēng)石的重吸收，能起到有效改善急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果[12]。拉布立酶具有起效快的特征，但藥物效果持續(xù)時(shí)間極短，在降尿酸方面的效果優(yōu)于別嘌呤，但應(yīng)用該藥物時(shí)，可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)及輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)。

在痛風(fēng)治療中，另一個(gè)重要降尿酸療法為促進(jìn)尿酸排泄，促進(jìn)尿酸排泄的藥物僅有丙磺舒、苯溴馬隆等少數(shù)幾種藥物，且從大量臨床研究上看，苯溴馬隆可能會(huì)導(dǎo)致較強(qiáng)的副作用，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎，當(dāng)前該藥物已在國外禁止應(yīng)用，此外丙磺舒與苯磺唑酮等藥物也會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致造血功能出現(xiàn)障礙，因此應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。來辛奴拉是一種非核苷的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能起到一定抑制效果，促進(jìn)尿酸更易排泄出腎臟外。新一代尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 選擇性抑制劑是從來辛奴拉基礎(chǔ)上通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)研發(fā)而來，其與來辛奴拉相比，具有更大的治療潛能，選擇性抑制劑體外對(duì)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的抑制效果更為顯著，其效果遠(yuǎn)高于磺吡酮與丙磺舒，具有良好的降尿酸效果。

2.3 發(fā)作間歇期與慢性期的治療在這一時(shí)期主要是控制尿酸水平，即達(dá)到長(zhǎng)效控制尿酸水平的效果，痛風(fēng)患者理想的血尿酸水平應(yīng)低于360umol/L，若需迅速溶解痛風(fēng)石，則尿酸應(yīng)低于240umol/L。為防止血尿酸驟然降低誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可指導(dǎo)患者口服0.5mg 秋水仙堿，每日服用2 次，若無明顯副作用則可連續(xù)治療30d，若想獲得最佳治療效果，則應(yīng)連續(xù)用藥6 個(gè)月[13-15]。若患者對(duì)秋水仙堿無法耐受，則視具體病情應(yīng)用一般的非甾體類抗炎藥，但用藥時(shí)間不得超過6 周；其次可適當(dāng)采用小劑量糖皮質(zhì)激素或生物制劑，使患者病情得到合理有效的控制。

3 預(yù)防期用藥

痛風(fēng)發(fā)作或慢性痛風(fēng)急性發(fā)作均具有前期表現(xiàn)，特征是發(fā)作驟然，疼痛劇烈，常在夜間痛醒，起初發(fā)作時(shí)多侵犯單一處關(guān)節(jié)，以第一跖趾關(guān)節(jié)及拇趾關(guān)節(jié)較為常見，其他極易受累部位分別為足根、踝、腕、足背、膝、指及肘關(guān)節(jié)等，受累關(guān)節(jié)多有紅、腫、熱、痛等表現(xiàn)，患者活動(dòng)受到限制，會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱如指關(guān)節(jié)酸脹沉重及全身自感疲乏無力等發(fā)作前兆等表現(xiàn)。可指導(dǎo)患者口服5～10mg 地塞米松，每日服用2 次，持續(xù)服用1～3d，使臨床病癥得到緩解，避免痛風(fēng)急性發(fā)作。以上內(nèi)容只作為參考，而臨床在實(shí)際應(yīng)用過程中應(yīng)綜合考慮患者病情酌情選擇適當(dāng)?shù)闹委熕幬镙^為恰當(dāng)。

4.小結(jié)

雖當(dāng)前臨床上已存在部分防治痛風(fēng)的藥物及其治療方案，采用這些痛風(fēng)藥物及其治療方案在防治痛風(fēng)方面取得了滿意的成效，使痛風(fēng)的臨床病癥得到改善與控制，但更大的難題在于將痛風(fēng)病癥作為急性疾病來展開治療。因藥物治療不合理或不及時(shí)，現(xiàn)有藥物的適應(yīng)癥受限、不良反應(yīng)及痛風(fēng)治療藥物種類較少等原因，造成藥物的選擇性受到限制，使痛風(fēng)無法得到良好的預(yù)防與治療，繼而使急性痛風(fēng)出現(xiàn)慢性化與相關(guān)并發(fā)癥。隨著臨床對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的了解及新型藥物不斷研發(fā)，發(fā)現(xiàn)了尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體新靶點(diǎn)，通過該靶點(diǎn)展開抗痛風(fēng)藥物的研究與研發(fā)不良反應(yīng)小且耐受性高的藥物，是今后抗痛風(fēng)藥物研究的新方向。