高壓氧治療原發性腦出血的作用機制研究進展

羅易都

（河池市第三人民醫院，廣西 河池，547000）

原發性腦出血因缺血性、出血性顱內血管事件所致神經功能喪失。近些年來，全球腦卒中發病率呈現上升趨勢，截止至2013年，我國腦卒中患病率約為1990年度的兩倍[1]。成人參與主要原因之一為腦卒中，多數患者合并肢體運動功能障礙，而卒中患者獨立生活能力很大程度取決于運動損傷減輕和運動功能恢復[2]。20 世紀60年代以來，高壓氧醫學被廣泛用于血管性疾病治療中，對其原則分析上，提高血液中氧含量并提升血液氧含量局部壓力，增加組織氧有效擴散距離，達到收縮血管及促進側支循環建立[3]。高壓氧治療可有效影響組織生理病理變化過程，其臨床療效獲得多數學者證實，但目前有關高壓氧相關機制尚未完全理解，為進一步探討高壓氧治療作用原理，文章就高壓氧治療原發性腦出血作用機制如下綜述，現報道如下。

1.高壓氧治療腦出血的作用機制

1.1 減輕腦水腫、降低顱內壓原發性腦出血中，往往會對腦組織造成破壞，其主要因素為繼發性腦出血及顱內高壓，當患者長期處于腦組織壓迫、顱內壓增高狀態，會對神經功能持續破壞并引起部分神經功能永久性喪失，而患者預后改善上一定程度與血腫、腦水腫消退速度相關[4]。原發性腦出血后，以血腫周圍腦血流下降為表現，并造成局部血腫周圍腦組織缺血缺氧，形成細胞性水腫。高壓氧治療下，可提高氧分壓及氧的有效彌散距離，增加腦組織氧含量、氧儲量，病灶區域細胞有氧代謝改善，并挽救瀕死神經細胞。研究指出[5]，當水腫進展至高峰階段，隨之而來為腦部缺血，而引起缺血發生機制不僅僅為水腫，同樣為其他多種機制共同參與其中。研究指出[6]，腦出血患者開展高壓氧治療后，可有效降低血清NSE、sTCAM-1 水平，且BDNF 水平增加，相對而言可縮小腦水腫體積，進一步得出，高壓氧治療可顯著降低NSE、sTCAM-1 水平，增加BDNF 水平，有效改善腦部水腫，利于缺損神經功能恢復。部分研究得出[7]，腦水腫體積與血清S100B 蛋白含量呈現正相關，進一步得出，高壓氧治療后，血清S100B 蛋白濃度顯著降低，且炎癥反應減輕，患者腦組織水腫得到改善。

1.2 保護血腦屏障腦水腫成為腦出血后常見并發癥之一，引起腦出血主要因素為BBB 破壞后所致血管源性腦水腫。當血腦屏障破壞后，通透性增加后，并形成腦水腫，其嚴重程度與BBB水平呈現正相關。而引起BBB 破壞主要機制及炎性反應，往往與基質金屬蛋白酶（MMPs）高表達相關，MMPs 可降解細胞外機制內肽酶，參與其中并破壞緊密連接蛋白，顯著增加BBB 通透性、血管源性腦水腫。以往研究指出[8]，為避免MMPs 高表達、激活，并發揮對BBB 保護作用。當腦出血后會缺血誘導因子表達（HIF-1a），HIF-1a 作為核心轉錄因子，激活不同轉錄程序，促進MT1-MMP、MMP-2 表達，增加血腦屏障通透性。研究指出[9]，腦出血后并形成血腫，激活MMPs 并呈現出高表達，超早期階段配合高壓氧治療，抑制MMPs 表達，顯著減少腦出血后HIF-1a表達，發揮保護血腦屏障目的。研究指出[10]，腦出血后，患者積極開展高壓氧治療并促進HIF-1a 表達，而上述表現與文獻結果相反，其結局仍然可保護BBB。腦出血急性期疾病進展中，HIF-1a 參與其中并與預后關系緊密，期間配合高壓氧治療可有效抑制病情進展，但對其作用機制仍需進一步深入分析。

1.3 減輕炎癥反應繼發炎癥反應作為引起腦出血后腦損傷重要原因。當患者腦出血后，血液中并釋放致炎物質并增加機體白細胞浸潤、炎癥因子表達，補液系統激活等。炎癥趨化因子、黏附分子產生后增加患者腦損傷程度。同時，內皮細胞、白細胞之間相互作用可阻塞微血管，引起腦組織缺血。近些年來研究指出[11]，當腦出血后會引起繼發性腦損害，與細胞凋亡關系緊密，其中整體凋亡重要媒介為炎癥反應，全程參與其中。炎癥細胞激活，當腦出血后活化小膠質細胞、浸潤白細胞，共同作用下可釋放細胞毒性介質，促進繼發性腦損傷。另一方面，活化小膠質細胞可直接與神經元接觸，腦內吞噬細胞作用下并引起神經元損傷。同時，當釋放炎癥介質后，如基質金屬蛋白酶，有效講解細胞外基質，引起腦部水腫、繼發性出血，釋放細胞因子白介素-1β，可激活巨噬細胞、星型膠質細胞，發揮誘導神經凋亡作用[12]。高壓氧治療干預后，可降低周圍炎癥因子水平，并發揮抑制炎癥細胞活性目的，進而減少血腫周圍中性粒細胞浸潤、小膠質細胞激活，炎癥反應減輕并抑制細胞凋亡。

1.4 抗氧自由基作用當機體處于正常生理條件下可產生氧自由基，清除和產生處于動態平衡。當腦出血后缺血缺氧會產生過量自由基，降低抗氧化物酶活性，上述動態平衡打破后會引起腦組織損傷。人體抗氧化物包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽光氧化物酶（GSH-px），顯著清除自由基并維持氧化、抗氧化系統平衡。研究指出[13]，對腦出血大鼠開展高壓氧治療，經治療后第1 周、第2 周、第3 周，血清SOD 整體水平顯著高于未接受治療腦出血大鼠，進而得出，接受高壓氧治療可有效清除自由基，減輕腦損傷。研究指出[14]，相比較常規治療原發性腦出血患者，接受高壓氧治療原發性腦出血患者血清SOD、GSH-px 水平顯著偏高，可利于改善腦出血患者腦組織缺氧狀態，減輕氧自由基對腦組織進一步損害，利于神經細胞功能恢復。

1.5 側支循環新生血管形成新生血管數量增加會供給腦組織養分，利于受損組織修復，并保障神經細胞功能，治療腦出血患者發揮著關鍵作用。同時，對受損腦組織建立側支循環可保證腦組織養分供給，經高壓氧作用下，提高細胞增殖速度，對其作用機制分析得出，細胞外液氧分壓增加，利于機體新陳代謝，并增加血管成纖維細胞增殖。長期處于高壓氧狀態，細胞內各個細胞器活動增加下，利于微血管新生并促進腦組織恢復[15]。同時，應用高壓氧可增加受損細胞氧供，減少無氧呼吸中乳酸鹽產生，進而改善微循環，血管纖維母細胞增殖后利于血管再生，并形成側支循環并減少腦出血后腦組織損傷，利于患者腦功能恢復。

2.小結

目前人們對原發性腦出血后繼發神經功能損害相關研究尚未深入，對其病理及病理生理機制尚不完全。而外科手術成為治療腦出血重要手段，一定程度改善血腫周圍腦組織血流量，但術后繼發性腦損傷發生率顯著偏高。隨著近些年來高壓氧醫學不斷發展，諸多學者開展相關方面研究，高壓氧治療可顯著改善腦出血血腫周圍組織缺血缺氧狀態，利于血腫吸收并減輕腦水腫，降低顱內壓利于神經功能恢復，并改善預后，降低致殘率、并發癥發生率。目前有關高壓氧治療原發性腦出血相關機制尚不完全，部分研究仍然處于動物實驗研究基礎上，對實驗設計方案不嚴謹。后續研究仍需進一步擴大樣本量，深入分析及探討高壓氧治療療效。