從低血糖風(fēng)險(xiǎn)深入探討如何選擇胰島素

沈建國(guó)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003

自1923年第一支胰島素上市，已近百年。胰島素制劑不斷發(fā)展，從動(dòng)物胰島素到人胰島素，再到胰島素類(lèi)似物。雖然新型降糖藥物層出不窮，但胰島素仍是有效降低糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平的藥物，可降低HbA1c 水平1.5%～3.5%［1］，且隨著病情進(jìn)展，胰島β 細(xì)胞功能逐漸減退，胰島素治療亦是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）高血糖管理的重要手段［2］，在T2DM 患者降糖管理中仍占有重要地位［3-5］。《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020年版）》建議，若T2DM 患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，血糖仍未達(dá)標(biāo)，建議盡早（3 個(gè)月）開(kāi)始胰島素治療，通常建議選擇基礎(chǔ)胰島素［3］。MOTIV 研究［6］顯示，起始胰島素治療時(shí)的病程越短，HbA1c 達(dá)標(biāo)率越高，低血糖風(fēng)險(xiǎn)越小。

然而，根據(jù)一項(xiàng)基于我國(guó)T2DM 患者基礎(chǔ)胰島素應(yīng)用的真實(shí)世界研究——ORBIT 研究，我國(guó)T2DM 患者起始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)機(jī)普遍較晚，且存在起始劑量偏低以及調(diào)整劑量不積極等問(wèn)題［7］。臨床中，低血糖是血糖控制的主要挑戰(zhàn)，大多數(shù)糖尿病患者因恐懼低血糖而不愿使用胰島素，導(dǎo)致胰島素起始延遲［8-9］。此外，有調(diào)查顯示，約有80%的臨床醫(yī)師表示因?qū)Φ脱堑膿?dān)憂而不能積極調(diào)整胰島素劑量［10］。因此，應(yīng)加深廣大臨床醫(yī)師和患者對(duì)低血糖的認(rèn)識(shí)，充分了解胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而合理選擇胰島素治療方案及胰島素制劑。

1 低血糖的診斷

1.1 低血糖引起機(jī)體的病理生理變化

加深對(duì)低血糖的認(rèn)識(shí)，首先應(yīng)了解機(jī)體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)的機(jī)制。正常情況下，血糖的來(lái)源與去路存在動(dòng)態(tài)平衡，在一定范圍內(nèi)上下波動(dòng)。體內(nèi)多個(gè)組織器官所分泌的多種激素共同參與了糖代謝的調(diào)節(jié)，維持血糖的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)血糖水平較低時(shí)，這些激素會(huì)發(fā)生一系列錯(cuò)綜復(fù)雜的病理生理變化以促進(jìn)血糖升高［11］。

人體內(nèi)的降糖激素主要為胰島素，其通過(guò)促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取，增加葡萄糖的利用，抑制糖原分解和糖異生，減少葡萄糖的產(chǎn)生，從而降低血糖水平。隨著血糖水平逐漸降至6 mmol/L 以下時(shí)，胰腺分泌胰島素逐漸減少，當(dāng)血糖水平降至4.6 mmol/L 以下時(shí)，會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素的抑制作用。人體內(nèi)存在多種升糖激素，主要包括胰高血糖素、腎上腺素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇等。當(dāng)血糖水平進(jìn)一步下降時(shí)，以上升糖激素的分泌明顯增加，并通過(guò)多種途徑最終引起血糖升高以維持血糖的穩(wěn)定。當(dāng)血糖降低至3.6～3.9 mmol/L 時(shí)，釋放反調(diào)節(jié)激素，包括胰高血糖素和腎上腺素分泌。胰高血糖素分泌刺激肝內(nèi)糖原分解（糖原分解）和糖異生（從非碳水化合物來(lái)源生成葡萄糖），腎上腺素可促進(jìn)肝糖原分解和肝臟與腎臟的糖異生［11］。

在對(duì)血糖調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)日益清晰之后，一個(gè)新的問(wèn)題浮現(xiàn)出來(lái)——何為低血糖？2005年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）低血糖工作組首先提出，應(yīng)依據(jù)升糖激素的釋放閾值，將3.9 mmol/L 作為低血糖的診斷界值［12］。然而，以反向調(diào)節(jié)激素的釋放閾值定義低血糖似乎并不合理，其原因有以下幾點(diǎn)：第一，在使用磺脲類(lèi)藥物及胰島素治療的糖尿病患者中，升糖激素的釋放閾值并不固定；第二，在不同血糖控制水平的患者中，低血糖反向調(diào)節(jié)的閾值不同；第三，即使對(duì)于糖尿病患者個(gè)體，波動(dòng)的HbA1c 水平及既往低血糖病史也可引起低血糖反向調(diào)節(jié)閾值的變化［13］。基于以上原因，包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）；加拿大糖尿病學(xué)會(huì)（Canadian Diabetes Association，CDA）；美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）；國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）在內(nèi)的各權(quán)威機(jī)構(gòu)紛紛提出對(duì)于低血糖定義的不同推薦意見(jiàn)，由此引起臨床研究中低血糖定義的廣泛差異，導(dǎo)致各研究之間無(wú)法進(jìn)行橫向比較，極大影響了糖尿病領(lǐng)域臨床研究的臨床價(jià)值［14-17］。因此，達(dá)成對(duì)低血糖定義的共識(shí)，統(tǒng)一低血糖的診斷界值有著重要的臨床意義。

1.2 低血糖診斷界值

2013年成立的國(guó)際低血糖研究組（International Hypoglycaemia Study Group，IHSG）進(jìn)而重新評(píng)估了不同低血糖診斷界值的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，并無(wú)證據(jù)顯示血糖水平低于3.9 mmol/L 會(huì)造成患者生活質(zhì)量的明顯下降以及健康和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)加重，而當(dāng)血糖水平低于3.0 mmol/L 不僅與患者認(rèn)知受損、心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［18-19］，并且可顯著增加患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)93%［20］。基于以上研究結(jié)果，2017年ISGH 聯(lián)合ADA、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of Diabetes，EASD）提出，臨床實(shí)踐中低血糖可劃分為三級(jí)：（1）升糖激素反向調(diào)節(jié)低血糖的釋放閾值3.9 mmol/L 為一級(jí)低血糖的界值，其臨床意義僅作為低血糖的警戒值，如無(wú)特殊研究目的，無(wú)需在臨床研究中進(jìn)行報(bào)告；（2）血糖水平低于3.0 mmol/L為具有臨床意義的低血糖，推薦在臨床研究中進(jìn)行報(bào)告；（3）三級(jí)低血糖為嚴(yán)重低血糖，無(wú)明確血糖界值，其定義為重度認(rèn)知障礙且需要他人協(xié)助的低血糖［21］。根據(jù)IHSG 低血糖的定義，對(duì)在1 型糖尿病（T1DM）和T2DM 患者中進(jìn)行的為期64 周、雙盲、治療達(dá)標(biāo)研究（SWITCH 1、SWITCH 2）的數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著低血糖診斷界值逐漸降低，德谷胰島素與甘精胰島素U100 的低血糖估計(jì)率比逐漸降低，提示兩種基礎(chǔ)胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的差異逐漸增加，直至3.0 mmol/L。提示該界值可以識(shí)別兩種基礎(chǔ)胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)的差別［22］。該推薦意見(jiàn)已得到包括中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（Chinese Diabetes Society，CDS）、AACE、IDF 等眾多權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，各機(jī)構(gòu)目前均已修訂相應(yīng)指南，以3.0 mmol/L 作為具有臨床意義的低血糖的診斷界值［23］。2019年糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療國(guó)際會(huì)議（advanced technologies &treatments for diabetes，ATTD）共識(shí)對(duì)糖尿病人群基于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）的控制目標(biāo)做出明確闡述，推薦以3.0 mmol/L 作為低血糖診斷界值以評(píng)估葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below rang，TBR），建議TBR 應(yīng)＜1%［24］。至此，關(guān)于低血糖的診斷界值已經(jīng)清晰，3.0 mmol/L 作為具有臨床意義的低血糖的診斷界值。

2 低血糖的危害

2 型糖尿病患者中低血糖的發(fā)生率似乎遠(yuǎn)高于預(yù)期，全球大型的關(guān)于糖尿病患者低血糖發(fā)生率的非干預(yù)性研究——HAT 研究顯示，在1 個(gè)月的前瞻期中，19.3%的T2DM 患者曾發(fā)生低血糖［25］。而且，T2DM 患者的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率亦不容樂(lè)觀，發(fā)生率可高達(dá)1.2～5.9/人年［26-28］。此外，低血糖常常較為隱匿，容易被忽視。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，47%的T2DM 患者通過(guò)CGM 篩查出未被發(fā)現(xiàn)的低血糖［29］；且在CGM 識(shí)別的低血糖事件中，其中高達(dá)83%的低血糖事件未被察覺(jué)［30］。

低血糖可在多個(gè)系統(tǒng)中導(dǎo)致多種近期、遠(yuǎn)期的不良臨床事件發(fā)生［31-33］，明顯增加患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率［34］。對(duì)英國(guó)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，出現(xiàn)低血糖的T2DM 患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)低血糖的T2DM 患者的1.49倍（95%CI1.23～1.82），全因死亡率為無(wú)低血糖的T2DM 患者的2.48 倍（95%CI2.21～2.79）［35］。而對(duì)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）死亡數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，近年來(lái)低血糖相關(guān)死亡率逐年升高，2014年低血糖相關(guān)年齡標(biāo)化死亡率相較于2000年增加了51%［36］。

3 減少低血糖策略的深入探索

如何權(quán)衡降糖治療帶來(lái)的獲益與低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是制定減少低血糖策略的核心所在，也就是說(shuō)，降低多少低血糖風(fēng)險(xiǎn)才具有臨床意義？為此，2005年ADA 低血糖工作組的共識(shí)指出，嚴(yán)重低血糖（需要他人協(xié)助）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低10%～20%，非嚴(yán)重低血糖（＜3.9 mmol/L）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%，則被認(rèn)為具有臨床意義。其中，這個(gè)“風(fēng)險(xiǎn)”可定義為發(fā)生低血糖的患者數(shù)量，也可被定義為患者發(fā)生低血糖的次數(shù)［12］。隨著CGM 的發(fā)展，2019年ATTD 對(duì)這個(gè)問(wèn)題提出了一個(gè)新的答案，成人糖尿病患者的葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間（time in range，TIR）每增加5%被認(rèn)為會(huì)帶來(lái)顯著的臨床獲益，或以3.9 mmol/L 為截止點(diǎn)的TBR 小于4%，或以3.0 mmol/L 為截止點(diǎn)的TBR 小于1%，具有臨床意義［24］。SWITCH PRO研究顯示，德谷胰島素相比于甘精胰島素U100，其TIR 更高，增加了20.6 min/d，且德谷胰島素組達(dá)到臨床顯著意義的≥5%TIR 變化的患者比例更多，1 級(jí)夜間TBR（＜3.9 mmol/L）更優(yōu)（P＜0.05），2 級(jí)夜間TBR（＜3.0mmol/L）更優(yōu)（P＜0.05）［37］。

臨床策略方面，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮患者的危險(xiǎn)因素，并提供相應(yīng)的健康教育，制定HbA1c控制目標(biāo)且不引起低血糖；對(duì)于需使用胰島素的患者，首選胰島素類(lèi)似物，并輔以胰島素泵及CGM等設(shè)備的應(yīng)用［38］。長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物在人胰島素的基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾，經(jīng)皮下注射后能更好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素作用，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素（neutral protamine hagedorn，NPH）明顯降低［5］，可顯著降低總體確證低血糖風(fēng)險(xiǎn)、夜間確證的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)［39-42］。DEVOTE 研究證實(shí)了德谷胰島素在低血糖方面的優(yōu)勢(shì)。研究結(jié)果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，德谷胰島素治療組嚴(yán)重低血糖事發(fā)生率降低40%（RR：0.60，95%CI0.48～0.76）夜間嚴(yán)重低血糖發(fā)生率降低53%（RR：0.47，95%CI0.31～0.73）［41］，在中國(guó)人群中也得到了類(lèi)似的結(jié)果。母義明教授等發(fā)現(xiàn)，與甘精胰島素U100 組相比，使用德谷胰島素治療的T2DM 患者，夜間確證的低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低57%（P＜0.05），HbA1c 達(dá)標(biāo)（＜7%）且無(wú)低血糖的患者比例更高（53.1%vs43.1%，P＜0.05）［43］。真實(shí)世界研究CONFIRM［44］結(jié)果顯示，治療180 d 后，與甘精胰島素U300 相比，德谷胰島素組低血糖發(fā)生率顯著降低30%（RR：0.70，P＜0.05），低血糖發(fā)生患者比例顯著降低36%（RR：0.64，P＜0.05）。

此外，德谷胰島素?zé)o論是用于成年T2DM 患者（年齡65 歲以下），還是老年T2DM 患者（65 歲及以上）；抑或用于不同病程的T2DM 患者，不同腎功能狀態(tài)，有心血管病史的T2DM 患者，德谷胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)依然存在，仍低于甘精胰島素。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)低血糖的擔(dān)憂是積極治療糖尿病的重要障礙。胰島素降糖療效明確，在糖尿病管理中占有重要地位，但因恐懼低血糖事件，部分患者對(duì)胰島素治療存在抵觸心理。因此，克服低血糖帶來(lái)的恐懼，是我們?cè)谶x擇胰島素治療中不得不面對(duì)的問(wèn)題。多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)一推薦，具有臨床意義的低血糖診斷界值為3.0 mmol/L。長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物能更好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素作用，具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)，其中，德谷胰島素相較于甘精胰島素U100 和U300，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，且德谷胰島素在增加TIR、減少TBR 方面，優(yōu)于甘精胰島素U100，用于年齡≥65 歲，病程＞15年，不同腎功能狀態(tài)及心血管病史等人群，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)依然存在。