病理性瘢痕注射治療現狀

李 超，趙美璇，董 海

(延邊大學附屬醫院燒傷整形科，吉林 延邊 133000)

瘢痕可分為生理性瘢痕和病理性瘢痕。病理性瘢痕又可分為瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。臨床上增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療有多種方法，通常分為非手術治療和手術治療，藥物注射治療操作方便、簡單，作為非手術治療的一種方法長期以來被臨床廣泛的研究與應用。本文主要就病理性瘢痕注射治療藥物及研究現狀進行綜述。

1 傳統治療

1.1 糖皮質激素類

糖皮質激素是治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕傳統有效的激素類藥物。常用藥物有曲安奈德、地塞米松、氫化可的松、復方倍他米松等。

常用和典型的激素類藥物是曲安奈德注射液，其可通過促進膠原降解，抑制成纖維細胞增生而改善瘢痕外觀；還能誘導成纖維細胞凋亡，抑制轉化生長因子-β1（TGF-β1）的表達[1]。曲安奈德治療瘢痕疙瘩的藥物濃度是10-60mg/ml,2次治療間隔為4-6周[2]。曲安奈德長期使用可能產生病灶局部皮膚色素減退、小動脈擴張和組織壞死等副作用，臨床上其常與其他藥物如：A型肉毒素、5－氟尿嘧啶等聯合聯用，不僅可有效改善瘢痕充血和高度，而且明顯降低了其副作用。Khalid等[3]對120名瘢痕疙瘩患者采用了曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合注射治療和曲安奈德注射治療的隨機對照試驗，治療組給予瘢痕內注射45mg5-FU與4 mg曲安奈德聯合應用，1次/周，共8周，持續隨訪22個月，77.2%的患者治療后瘢痕高度下降50%以上，復發率為17.5%，結果表明，兩者聯合治療瘢痕復發率更低，效果更好。

1.2 抗腫瘤藥物

該類藥物通過抑制部分脫氧核糖核酸或核糖核酸合成酶的活性，干擾細胞的有絲分裂來抑制細胞的分裂及增殖，以達到治療瘢痕的目的。臨床常用的藥物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素C和博來霉素。

5-FU是具有抗代謝作用的氟化的嘧啶類似物，其可中斷膠原蛋白合成TGF-β信號通路,從而阻止膠原蛋白在局部沉積形成疙瘩。5-FU治療瘢痕疙瘩的單藥注射濃度為50mg/ml,2次治療間隔至少為1周[4]。文獻推薦0.9mL 5-FU(50mg/ml)與0.1 mL曲安奈德(40mg/ml)聯合治療，1次/周，0.5ml/cm2，最大劑量為2ml,共8次，效果最好[5]。有學者使用 5-FU給予28例瘢痕疙瘩患者瘢痕內注射，1次/周，共7周，并隨訪24周，無患者復發或治療失敗，瘢痕改善在50% 以上的患者占78.5%[6]。其常見的副作用有注射部位的潰瘍、疼痛、燒灼感、皮膚萎縮和色素沉著。5-FU聯合激素、硅膠及壓力治療瘢痕可顯著減輕副作用。

絲裂霉素C[7]與5-氟尿嘧啶具有類似的抗纖維化作用，且具有抑制血管內皮細胞增生的功能，尤其是用于術后的治療。其治療瘢痕疙瘩的濃度為0.4-1.0mg/ml，療效及不良反應均與治療濃度和劑量相關[8]。博來霉素[9]通過促進DNA斷裂，誘導細胞凋亡，降低TGF-β1的刺激，抑制膠原纖維的合成，以及使成纖維細胞的活性降低，達到減少瘢痕厚度，改善其柔韌度，緩解疼痛、瘙癢等癥狀的目的。一般采用較低濃度博來霉素治療瘢痕疙瘩，即1.5mg/ml，最大劑量不宜超過6ml。常見的不良反應為潰瘍、疼痛及色素沉著。

1.3 維拉帕米

維拉帕米是較為常用的鈣離子拮抗劑，它通過調整細胞膜內外鈣離子濃度影響成纖維細胞增生及膠原纖維的合成和分泌。最近研究發現，維拉帕米可抑制血管內皮細胞生長因子，誘導細胞凋亡、促進核心蛋白多糖迅速降解，以降低瘢痕疙瘩膠原蛋白水平[10]。李金絨[11]研究發現，維拉帕米局部注射具有抑制白細胞介素6，促進成纖維細胞凋亡，改善凸起的瘢痕疙瘩的作用。嚴重的瘢痕疙瘩需與外科手術、射頻治療及物理治療等聯合治療。維拉帕米常采用2.5mg/ml的注射濃度，常見的不良反應為局部疼痛[12]。

1.4 抗組織胺類

此類藥物主要是H1受體阻滯劑，常見藥物為異丙嗪、苯海拉明等，其能有效抑制成纖維細胞增殖，并能抑制瘢痕形成過程中的免疫應答，從而達到治療瘢痕的目的。一般給予局部注射20-40mg/次,2次/周,5周為1個療程。最常見的不良反應是嗜睡。

1.5 維生素類

維甲酸及其它維生素A衍生物可抑制人F b中TGF-β1誘導的Ⅰ型膠原蛋白基因表達，還可通過干擾DNA合成來抑制Fb的增殖。宋強等[13]動物實驗表明，將維甲酸注射于增生性瘢痕動物模型中，藥物濃度取1×10-5mol/L、治療4周、每周給藥1次后，瘢痕體積明顯縮小，組織結構向普通瘢痕轉化，瘢痕中I型膠原含量明顯下降。維甲酸的常見副作用包括皮膚刺激性、光敏性和皮膚萎縮。維生素E能使堅硬的瘢痕疙瘩迅速變軟,減少瘢痕組織形成,可短期應用,長期研究發現,有些患者出現接觸性皮炎。

2 新型治療

2.1 細胞及細胞因子

目前研究較多的干細胞包括以下幾種:誘導性多能干細胞、間充質干細胞和胚胎干細胞，但只有間充質干細胞進入臨床試驗階段[14]。間充質干細胞來源于發育早期中胚層的成體干細胞，具分泌多種細胞因子、抗纖維化和進行免疫調節功能，其抗纖維化機制尚不明確，目前認為其機制可能為：（1）分泌多種細胞因子，抑制炎癥細胞活性，下調炎癥細胞免疫調控；（2）增加核心蛋白聚糖的表達，下調膠原 I型和 III型合成和肌成纖維細胞分化；（3）促進血管生成，加速創面愈合。臨床較為常見的間充質干細胞包括成人的骨髓間充質干細胞和脂肪干細胞。

富血小板血漿(PRP)是一種富含各種生長和化學因子、血小板的自體血液制成品。通過自體血液離心制成，具有促進創面愈合、迅速止血的作用。其治療病理性瘢痕的機制可能為各種生長因子的負反饋作用。Azzam等[15]對50例耳廓瘢痕疙瘩患者采用手術切除和注射PRP的聯合治療，治療效果較好，有效率達68%。Jones等[16]對49例耳部瘢痕疙瘩患者進行手術后，創面聯合應用PRP及淺層放射治療，有效率達94%。

細胞因子治療病理性瘢痕主要通過負性細胞因子的使用和正性細胞因子拮抗作用調節膠原蛋白代謝平衡進而達到治療瘢痕的目的。研究表明，影響瘢痕形成的細胞因子有轉化生長因子β、血小板衍化生長因子、血管內皮生成因子、成纖維細胞生長因子、結締組織生長因子、腫瘤壞死因子α、表皮生長因子、胰島素樣生長因子、白細胞介素、干擾素 γ等。

在瘢痕疙瘩的形成中，結締組織生長因子、血小板衍化生長因子、TGF-β等均發揮了重要作用，目前TGF-β是研究較多的一類細胞因子，已有部分種類應用于臨床[17]。TGF-β家族在組織修復的過程中發揮重要介質作用，不同類型TGF-β對傷口愈合產生不同的影響。研究表明，調節TFG-β1和TGF-β2與TGF-β3的比例可顯著改善瘢痕。另調查研究發現 TGF-β1和 TGF-β2增強纖維化，TGF-β3降低纖維化。因此，TGF-β3可減少急慢性傷口和纖維化疾病瘢痕形成。

干擾素具有抗增殖、抗病毒和抗腫瘤的作用，可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其可通過下調TGF-β1減弱膠原蛋白合成和成纖維細胞增殖。目前在瘢痕疙瘩治療中主要應用INFα-2b和INF-γ。干擾素用于治療瘢痕疙瘩尚無標準治療方案，INF-γ注射瘢痕疙瘩一般用量為每次注射100-300萬U,1次/周,持續10周為宜。其注射的副作用是發燒和類似流感的癥狀，輕度疼痛和注射部位發炎。Lee等[18]研究表明：IFNα-2b聯合TAC注射是一種有效安全的治療方法，尤其是對于皮質類固醇治療效果不佳的患者。

2.2 A型肉毒毒素(BTA)

A型肉毒毒素可抑制瘢痕組織內成纖維細胞的增殖、膠原纖維的合成，降低創面周圍組織張力和轉化生長因子β的活性。

研究表明，A型肉毒毒素可使病理性瘢痕組織內G2-M期的成纖維細胞明顯減少[19]。成纖維細胞增殖能力及活性隨著A型肉毒毒素濃度的增加而降低。A型肉毒毒素可顯著降低病理性瘢痕組織內Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白的比例，且對Ⅰ型膠原蛋白的作用更為明顯。A型肉毒毒素可降低瘢痕周圍組織的張力來減少瘢痕增生，促進傷口愈合。它通過抑制神經肌肉接頭處乙酰膽堿的胞吐作用而發揮作用，從而引起肌肉松弛，減輕瘢痕周圍組織的張力。有學者研究表明，應用BTA治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可以使瘢痕萎縮軟化，癢痛癥狀緩解，有效率及患者滿意率提高[20]。臨床上，A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩尚無統一標準，一般的治療濃度為40U/ml,每個注射點約為肉毒素3-5U，每個注射點間隔1cm，總量不超過100U，治療間隔8周。部分患者對A型肉毒毒素治療不敏感。常見的不良反應為局部疼痛、瘀血、腫脹、注射部位肉芽腫、肌肉麻痹等不良反應。Gamil等[21]的研究表明，相較于單獨應用糖皮質激素或BTA，局部瘢痕內糖皮質激素與BTA聯合應用，在改善瘢痕疙瘩面積和厚度、減緩副作用方面優于前者。

2.3 自體脂肪

自體脂肪移植治療瘢痕的具體機制尚無明確定論。自體脂肪移植可直接填充瘢痕局部凹陷畸形，從而改善皮膚外觀。在治療萎縮性瘢痕方面自體脂肪移植已有較多研究和臨床應用，在病理性瘢痕的治療方面，近來研究發現其也有一定價值。其治療機制可能是脂肪組織中的基質血管片段和脂肪來源間充質干細胞發揮作用，其產生的各種細胞因子、酶類等刺激新生血管的加速形成，繼而抑制膠原纖維過度沉積，以減少瘢痕組織的纖維化。

Klinger等[22]證實自體脂肪移植不僅可改善嘴角和眼瞼部位瘢痕的牽拉，使該類患者恢復微笑皺眉、微笑等正常面部表情，還可改善瘢痕外觀、厚度、柔韌性和緩解患者疼痛等。Meta分析表明，自體脂肪移植可明顯改善皮膚色素沉著、彈性以及瘢痕的緊張度和厚度、組織缺損、疼痛等問題[23]。目前，臨床上對自體脂肪的處理尚無統一規范。常用的方法有洗滌靜置法、過濾法、離心法、乳化法等。臨床上隨著自體脂肪移植的廣泛應用，其不足之處也逐漸暴露，如供區的額外損傷、受區皮膚凹凸不平、脂肪液化吸收、感染等，部分患者尚需進行多次手術調整、局部可出現新瘢痕等。部分學者將自體脂肪移植聯合富血小板血漿治療瘢痕組織，研究表明，與單純自體脂肪移植治療相比，前者在改善瘢痕質地和美觀以及維持時間方面具有更好的效果。

3 總結

目前，瘢痕的形成機制尚未完全明確，形成過程復雜，受多種因素影響，且存在明顯個體差異，其評價診斷標準、治療方法尚未完全統一。選擇何種合適的治療方法，并且將各種方法合理有序地聯合應用是臨床醫師在瘢痕治療中需要解決的根本問題。根據瘢痕診治的中國專家共識，首先應患者明確瘢痕原因、個人體質的基礎情況，其次將瘢痕分類，評估瘢痕整體情況，再次盡早聯合應用合適的方法，進行早期干預，最后基于評估結果及治療效果進行持續、動態治療。

隨著基礎研究的逐漸深入，我們對瘢痕的認識進一步提高，許多新藥物、新技術開始應用于臨床。傳統治療方法與新型治療方法相結合，非手術與手術方法相結合，制定個體化、綜合有效的治療方案，提高患者滿意度應是我們的治療原則。另外，加強患者在治療中的依從性教育也是提高治療效果的重要途徑之一。