早產兒體格及神經發育特點與預后

徐凡晴，米弘瑛，畢 凱

（1.云南省第一人民醫院兒科，云南 昆明 650032；2.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000）

2017年美國婦產科醫師學會（ACOG）早產指南將早產定義為妊娠不滿37周（259 d）的分娩兒。關于早產的孕周目前沒有明確的下限，不同國家對其定義不同。在歐洲，早產的孕周下限可低至22周。據第9版《兒科學》，目前我國對于早產兒的分類主要有兩種：①根據胎齡分為：極早早產兒（胎齡＜28周），早期早產兒（28周≤胎齡＜32周），中期早產兒（32周≤胎齡＜34周）及晚期早產兒（34周≤胎齡＜37周）；②根據出生體重分為：超低出生體重兒（體重＜1000 g），極低出生體重兒（體重＜1500 g）和低出生體重兒（體重＜2500 g）。2012年5月2日WHO首次就早產兒問題召開專題會議，發布《全球早產兒報告》，指出早產已經成為全球關注的公共衛生問題，并將每年的11月17日設立為“世界早產兒日”。基于此，本研究主要對早產兒體格及神經發育特點與預后進行綜述，以期為臨床治療早產兒提供參考。

1 早產兒流行病學史

全球范圍內的早產兒數據顯示，早產的發生率與經濟發展和醫療水平密切相關，早產兒發生率大于15%的國家共有12個，均為發展中國家，其中10個為非洲國家，2個為亞洲國家，而早產兒發生率低的國家多為發達國家，出生的早產兒中約有1100萬集中在非洲和亞洲。早產兒出生數量前3位的國家分別是印度、中國及尼日利亞[1]。我國是早產兒大國，新生兒協作網報道，我國每年約1500萬新生兒，其中150萬為早產兒，且早產兒數量以每年增加20萬的速度遞增，華中地區、華東地區及華南地區早產兒發生率最高，分別為11.5%、10.99%、10.83%，華北地區早產兒發生率最低，為4.76%。

隨著NICU技術和圍產醫學的迅猛發展，極早早產兒和極低出生體重兒搶救成功率顯著提高，但由于其出生后各器官發育不成熟，缺乏孕后期的營養儲備（如脂肪、糖及鐵等），導致機體調節功能差[2]，使早產兒住院期間易發生呼吸窘迫綜合征（NRDS）、支氣管肺發育不良（BPD）、顱內出血、腦室周圍白質損傷、新生兒壞死性結腸小腸炎（NEC）及早產兒視網膜病（ROP）等呼吸系統、神經系統及消化系統等多種并發癥，嚴重影響了早產兒的生存質量。此外，早產還會導致如腦性癱瘓、感覺障礙、學習障礙、精神發育遲滯等遠期影響[3]。

研究表明[4-6]，極早早產兒約占早產兒總數5%，盡管所占比例較低，但因其住院期間死亡率最高，且出院后的平均患病、殘疾率為36%，因此極早早產兒的預后也備受關注。早期早產兒及中期早產兒數量約占早產兒總數的15%，住院期間僅需相應的支持治療就可存活，但存活的早期及中期早產兒出院后由于智力、運動和行為功能受損，該群體多在初中畢業后結束學業[7-9]。早產兒比例最大的是晚期早產兒，約占早產兒總數的80%左右，其預后遠好于早期早產兒及中期早產兒，晚期早產兒因住院時間短，僅需適當的護理及較少的醫療支持就能生存，故其長期并發癥的風險常常被低估。晚期早產兒也存在較多神經發育不良后果，包括認知缺陷、學習困難和行為問題。研究表明，晚期早產兒的不良發育風險與足月兒相比有所增加，較足月兒相比更難完成學業，其智力低下的風險略高于足月兒童[10-12]。

2 早產兒體格發育特點

胎兒期是人生中體格發育最快的階段，也是體格發育最重要的階段。在胎齡22～40周時胎兒經胎盤接受豐富的營養成分，用于組織生長發育。足月兒分娩時體重較妊娠22周時增長近6倍，而早產兒就出生在這個快速生長發育的階段[13]。早產兒出生后的體重增長速度主要與熱卡攝入有關。一方面，由于早產兒缺乏孕晚期的營養儲備，且各器官發育不成熟，容易出現消化、呼吸、神經等系統疾病及多種并發癥，使其熱卡消耗增加；另一方面，由于其消化系統不成熟，胃腸道動力欠缺、吸吮-吞咽不協調，易發生喂養不耐受，故早產兒出生后幾周內其體重很難達到正常足月兒的宮內增長速度。盡管有部分早產兒可在出院后甚至住院期間追趕性生長，但是仍有許多早產兒出院后生長速率小于相應胎齡生長速度的期望值[14]。這種現象被稱作宮外發育遲緩（extrauterine growth retardation，EUGR），即出院時的體重、身長或頭圍低于相應胎齡的第10百分位。

近年來對EUGR的研究也是兒科領域的一個熱點問題。國外研究顯示，極早早產兒在糾正胎齡32周時，其生長發育指標仍低于同胎齡的第10百分位水平。國內研究證實，出生體重和胎齡是早產兒發生EUGR的危險因素，且EUGR發生率與胎齡及出生體重呈負相關。與宮內生長發育相比，EUGR對早產兒的影響更為重要[15-17]。部分早產兒因缺失宮內生長最快的階段，出生后體內的脂肪和糖等營養儲存不足，僅有的能量也由單純滿足生長需要變成應對各種生存需求，加之脫離母體后體內蛋白質供給中斷，導致內源性蛋白質丟失，使早產兒住院期間的營養攝入遠低于同胎齡兒宮內的水平，甚至整個住院期間都處于營養缺乏狀態。因此早產兒生后不進行積極營養支持，會加劇蛋白質及能量的進一步丟失，影響其預后。長期的蛋白及能量缺乏會影響早產兒頭圍、身長的發育[18]，從妊娠開始到生后5～6歲是大腦發育的關鍵期，而頭圍的增長情況反映了大腦的發育情況。因此頭圍的增長對早產兒的智力、認知、運動等各方面都有較大影響[19，20]。

相關研究表明，EUGR的早產兒中有15%存在嚴重的神經發育功能障礙。即使在沒有重大疾病的情況下，仍有30%～50%的早產兒在運動、認知和行為方面存在輕度障礙[21-25]。在對學齡前兒童的調查中發現，EUGR兒童大部分可以在正常學校就讀，但在學習、日常生活和表演等方面常遇到困難，且學習成績常較差[26，27]。同時，EUGR兒童由于出生后一段時間內存在營養的缺乏，常常導致脂肪代謝紊亂，增加了青春期患肥胖癥、心血管疾病及代謝綜合征的風險。個別ELBW合并EUGR的兒童，其生長發育遲緩可持續至兒童時期[28，29]。因此，對EUGR兒童應進行長期隨訪，動態監測生長發育情況，擬定個體化的干預方案，減少EUGR對早產兒神經系統功能、心理等方面的影響，提高其生存質量。

3 早產兒神經發育特點

早產及低體重是影響小兒神經發育的重要因素[30]。人腦的發育始于胚胎發育的第3周，在胚胎的第25天神經元出現增殖，第33天起神經元分化為干細胞和膠質細胞，并在妊娠3～4個月達到高峰。隨著神經元的產生，它們遷移到不同的大腦區域，進行大幅度調整，與其他神經元建立聯系，突觸快速形成、修建、重塑，形成復雜的神經網絡。第8周時，神經管逐漸形成，并分化出間腦、中腦等結構，約至20周時出現端腦的外形。直到神經元遷移的最后階段，這些細胞產生表達氨基丁酸（GABA）的神經元，它們是大腦的抑制性神經元[31]。在足月妊娠后期，GABA達到峰值，而GABA也被認為在早產兒腦損傷的發展影響中起作用。從胚胎形成至妊娠結束這段時間內，皮層和皮層下結構都得到快速發展和完善[32]。在出生早期，整個發育中的大腦的連通性水平遠遠超過了成年人[33]。出生后大腦也一直處于發育階段，直至學齡前期，大腦的體積較出生后增加4倍，到6歲時基本可達到成人大腦體積的90%。

早產兒大腦結構的改變與多種因素有關，其中包括腦血管發育不成熟、腦室周圍血管出血、大腦皮層或腦白質損傷等。早產兒因較早離開母體，出生時神經系統發育不成熟，腦細胞數量較少、血管發育欠佳、溝回少、白質髓鞘化未完成[34]。因此早產兒的腦室周邊區域比足月兒更脆弱，極易破裂出血。而腦室周圍及腦室內出血可造成周圍的靜脈血液回流障礙，導致靜脈栓塞[35]。研究表明，早產兒的小腦出血性損傷與遠期神經發育障礙相關。圍產期腦損傷最常見的類型是腦室周圍白質損傷[36，37]。由于早產兒腦白質和皮層灰質體積小、腦白質區域少突膠質前體細胞尤其脆弱、對損傷非常敏感，因此極易發生腦室周圍白質損傷。白質的損傷通常與認知能力受損，神經感覺異常有關。而大腦皮層損害除了引起運動障礙外，還常常與癲癇，認知和心理障礙有關。

此外，新生兒重癥監護室處于高噪聲水平、加之頻繁的強光照射以及母嬰分離等交雜一起形成一種高壓環境。早產兒長期存在于壓力環境中加上急性疼痛刺激，其可能處于一種應激狀態，這種狀態并不利于神經發育，并且可能導致早期神經系統損傷以及遠期神經發育的不良預后[38，39]。大腦的常態發展、運行以及環境輸入對于正常的大腦發育都是必不可少的，而兩者的破壞都可以從根本上改變神經的結局。

從胚胎形成至生后5～6年，是大腦發育最關鍵、最迅速的階段，也是其可塑性的敏感階段。可塑性是指大腦在外界刺激下可發生結構和功能重塑的巨大潛能。環境的變化可改變神經元的大小、突觸的數目、腦的整體結構。對早產兒進行早期以及長期隨訪，提高其生存質量，正是基于大腦這種可塑性的生物學基礎[40，41]。盡管NICU技術的不斷進步，使早產兒的生存率逐步提高[42]，但存活的早產兒神經系統損害依然常見。因此利用早產兒大腦可塑性的生物學基礎，對其進行早期干預，在腦發育的關鍵時期給予良性刺激,可促進突觸發育，改善腦功能,加快大腦發育速度。

研究顯示，美國的早產兒因大腦發育不成熟導致的腦性癱瘓所產生的醫療費用每年可增長10～25倍[43]。因此對早產兒進行長期動態隨訪，有目的、有計劃的采取相應的早期干預措施，促進神經細胞生長，改善神經系統及大腦發育的結局，可預防早產兒潛在問題，改善早產兒的預后，提高其生存質量，從而減輕家庭和社會的經濟負擔。

4 總結

早產兒已成為全球范圍內的公共衛生問題，盡管存活的早產兒住院期間及出院后的不良預后、風險因素已被證實，但相關報道顯示極早早產兒出院后的平均患病、殘疾率仍居高不下，并且目前對極早早產兒的早期干預是否有效還存在爭議。然而不可否認的是，早期干預對改善中晚期早產兒的預后有積極作用。作為婦產科醫師，應該詳細了解早產兒的危險因素及現狀，加強圍產期保健，減少早產的發生率，同時提高復蘇水平、熟練掌握救治早產兒的核心技術；作為兒科醫師，需加強早產兒入院前及出院后的綜合管理，強化家長對于早產兒出院后規律隨訪的意識，保證家長對出院后長期隨訪的醫從性，做到規律、動態隨訪，及時盡早干預，提高早產兒的預后。