使用碳青霉烯類抗生素后經驗性降階梯治療膿毒癥的臨床研究

洪澄英 陳懷生 劉曉君 南川川 劉雪燕

深圳市人民醫院 暨南大學第二臨床醫學院 南方科技大學第一附屬醫院重癥醫學科，廣東深圳 518020

膿毒癥是重癥醫學科 （intensive care unit，ICU）常見疾病，是指由明確或者可疑的感染引起的對機體感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[1]，病情兇險，是ICU 患者死亡的主要原因之一[2]。膿毒癥早期，抗生素的延遲使用會影響預后[3]，需要盡早進行廣譜抗菌藥物治療，其中碳青霉烯類抗菌素是首選抗生素之一，然而，其過度使用可能篩選出更多的耐藥菌[4]，耐碳青霉烯細菌比例迅速上升[5-6]。面對嚴峻形勢，2016 膿毒癥和膿毒性休克指南提出降階梯治療[7]，在我國，原國家衛生計生委辦公廳[8]明確指出要強化碳青霉烯類抗生素管理，經驗性抗菌治療降級是抗菌素管理計劃的主要組成部分[9-10]。

但是，目前降階梯治療在膿毒癥患者中的有效性和安全性尚未得到充分證實[11-12]，亦無標準實施流程，對于使用碳青霉烯類抗菌素治療的膿毒癥患者，經驗性降階梯治療的影響因素亦不明確，且既往相關前瞻性研究極少[13]，需要進一步評估。本研究旨在對膿毒癥患者進行前瞻性和觀察性研究，探討經驗性使用碳青霉烯類抗生素后成功實施降階梯治療的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月深圳市人民醫院ICU 收治的使用碳青霉烯類抗生素后經驗性降階梯治療的29 例膿毒癥患者作為研究對象，降階梯治療由抗生素管理小組指導實施，根據預先設定的降階梯成功標準分為成功組（18 例）及不成功組（11 例）。入科時，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬知情并簽署同意書。

表1 兩組患者入科時一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者入科時一般資料的比較（±s）

成功組（n=18）不成功組（n=11）t 值P 值12 7 55.7±18.9 66.9±15.5 1.651 0.110 115.6±17.7 117.4±23.5 0.228 0.821 37.4±1.1 37.2±1.2 0.462 0.648組別 男（例） 年齡（歲） 心率（次/分） 體溫（℃）

納入標準：①年齡＞18 歲的患者；②診斷為膿毒癥[7]的患者；③進入ICU 后首次選擇碳青霉烯類抗生素（美羅培南或亞胺培南/西司他丁）治療的患者；④根據預先制訂的降階梯治療標準給予實施經驗性降階梯治療的患者。排除標準：①基礎疾病過于嚴重可能直接導致死亡的患者；②入院（或轉入ICU）24 h 內死亡，或因病情需要住院時間＜7 d，或自動出院，或放棄治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 降階梯定義 目前抗生素降階梯治療仍未有統一的定義，通常指基于臨床反應，培養結果和藥物敏感等縮小抗菌治療譜[10]。

1.2.2 實施降階梯治療標準 根據既往研究[10，14-16]結果，確定以下指標：①治療第3 天或第5 天序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment score，SO FA 評分）[14]和急性生理與慢性健康評分表Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APEACHE Ⅱ）評分[16]減少。②炎癥指標[降鈣素原（procalcitonin，PCT），白介素-6（interleukin-6，IL-6），中性粒細胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，N%），淋巴細胞計數]降低。

1.2.3 降階梯成功標準 據藥敏結果選擇窄譜抗生素，降階梯7 d 后，滿足以下標準：①炎癥指標降低，SOFA 及APACHEⅡ評分穩定或繼續降低；②沒有新發感染；③不需要重新使用碳青霉烯類抗菌藥物。

經驗性使用碳青霉烯類抗生素治療第3 天或第5 天，抗生素管理工作小組（由臨床醫師、藥師、微生物專家共同組成）結合患者病情、指南推薦和研究進展，并根據上述指標對經驗性抗生素方案進行降級，期間配合多學科合作交流會議進行指導。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組病原菌及標本來源，SOFA、APACHEⅡ評分，IL-6、PCT 水平，N%，淋巴細胞計數，ICU 住院時間、機械通氣時間、休克持續時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者病原學檢查結果

29 例患者中共14 例獲得病原學結果，占48.27%。成功組18 例中有8 例患者獲得病原學結果，占成功組的44.44%，共11 株病原菌；不成功組11 例患者中6 例獲得病原學結果，占不成功組的54.54%，共12 株病原菌。另外，成功組患者7 株病原菌來源呼吸道，占63.64%；不成功組患者8 株病原菌來源于腹腔，占66.67%。兩組患者病原菌及標本來源比較，存在明顯區別（圖1～2）。

圖1 兩組患者病原菌的比較

圖2 兩組患者病原菌標本來源的比較

2.2 兩組患者不同時間SOFA、APACHEⅡ評分和PCT、IL-6 水平的比較

入科時，成功組PCT 水平高于不成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）；入科時，兩組SOFA、APACHEⅡ評分和IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；降階梯治療時，兩組SOFA、APACHEⅡ評分和PCT、IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時間SOFA、APACHEⅡ評分和PCT、IL-6 水平的比較（±s）

表2 兩組患者不同時間SOFA、APACHEⅡ評分和PCT、IL-6 水平的比較（±s）

成功組（n=18）入科時降階梯時t 值P 值不成功組（n=11）入科時降階梯時t 值P 值t 入科時兩組間比較值P 入科時兩組間比較值t 降階梯時兩組間比較值P 降階梯時兩組間比較值19±7.7 14.5±7.2 3.013 0.008 23.3±7.0 17.7±5.1 3.423 0.007 1.505 0.144 1.300 0.205 8.7±3.1 6.1±3.3 3.158 0.006 10.3±3.8 7.3±3.0 3.873 0.003 1.23 0.229 0.970 0.342 69.3±78.9 13.0±27.1 3.211 0.005 23.7±22.9 11.7±11.8 3.438 0.006 2.296 0.032 0.157 0.876 1981.2±2149.3 132.2±200.8 3.731 0.002 1743.9±2022.6 141.4±319.5 2.854 0.017 0.632 0.533 0.096 0.924組別 APACHEⅡ（分）SOFA（分）PCT（ng/mL）IL-6（ng/mL）

2.3 兩組患者不同時間N%及淋巴細胞計數的比較

兩組入科時、第3、5 天N%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；成功組入科時、第3、5 天淋巴細胞計數高于不成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不同時間N%及淋巴細胞計數的比較（±s）

表3 兩組患者不同時間N%及淋巴細胞計數的比較（±s）

成功組（n=18）入科時入科第3 天入科第5 天不成功組（n=11）入科時入科第3 天入科第5 天t 入科時組間比較值P 入科時組間比較值t 入科第3 天組間比較值P 入科第3 天組間比較值t 入科第5 天組間比較值P 入科第5 天組間比較值86.7±12.1 86.0±7.1 83.9±6.6 84.5±9.2 87.9±8.3 86.5±9.1 0.550 0.587 0.640 0.530 0.820 0.424 2.8±3.3 3.2±3.4 2.4±3.6 0.8±0.5 0.8±0.6 0.8±0.6 1.947 0.031 2.280 0.015 1.865 0.039組別 N% 淋巴細胞（109 個/L）

2.4 兩組患者ICU 住院時間、機械通氣時間及休克持續時間的比較

兩組患者ICU 住院時間、機械通氣時間及休克持續時間比較，差異無統計學差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者ICU 住院時間、機械通氣時間及休克持續時間的比較（d，±s）

表4 兩組患者ICU 住院時間、機械通氣時間及休克持續時間的比較（d，±s）

成功組（n=18）不成功組（n=11）t 值P 值16.6±12.9 11.8±7.8 1.110 0.277 11.9±13.1 7.5±6.7 1.037 0.309 3.9±3.6 6.2±6.2 1.238 0.227組別 ICU 住院時間 機械通氣時間 機械通氣時間

3 討論

降階梯治療是限制廣譜抗生素誘導耐藥等的一種手段，既往研究提示實施抗生素降級的決定條件是獲得明確的病原微生物[17-19]，感染來源于肺部的實施降階梯治療成功率可能更高[20]，本研究中，成功組來源呼吸道病原菌所占比例最高，與既往研究不同的是，本研究結果顯示，兩組患者病原菌存在明顯區別，提示即使獲得明確的病原微生物，能否成功進行降階梯治療仍然存在不確定性，致病菌的不同可能才是能否成功降階梯治療的重要影響因素。

然而降階梯治療的患者中僅38.8%能夠獲得明確的病原學依據，能否實施降階梯治療可能存在其他的影響因素[21-22]。SOFA、APACHEⅡ評分是評估膿毒癥患者病情嚴重程度的指標，與實施降階梯治療患者比較，非降階梯治療患者APACHEⅡ評分更高[16]，而降階梯治療當日的SOFA 評分是影響降階梯治療院內死亡率的獨立因素之一[14]。另外，其他一些指標也可能影響降階梯治療的成功實施。近期的研究[23]提示PCT 及IL-6 是評估膿毒癥發生的獨立危險因素，PCT也是膿毒癥病情嚴重程度及預后的指標之一[24]。膿毒癥時，淋巴細胞凋亡在膿毒癥時顯著增加[25]，隨著病情加重，淋巴細胞呈下降趨勢，動態監測其水平可作為治療效果及預后的輔助評估工具[26]。本研究為前瞻性觀察研究，為了更好的評價病情，除病原學外，本研究同時納入上述指標進行綜合分析，結果顯示，入科時，成功組PCT 水平高于不成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）；入科時，兩組SOFA、APACHEⅡ評分和IL-6 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；降階梯治療時，兩組SOFA、APACHEⅡ評分和IL-6、PCT 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組入科時、入科第3、5 天的N%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；成功組入科時、入科第3、5 天的淋巴細胞計數高于同時間不成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的ICU 住院時間，機械通氣時間，休克持續時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示膿毒癥患者病情嚴重程度及基礎疾病對于能否成功降階梯治療具有一定影響，對于膿毒癥患者，治療過程中PCT 及IL-6 的顯著下降可能是膿毒癥患者能否成功實施降階梯治療的重要影響因素，實施降階梯治療的成功率可能更高；另外，病程中不成功組患者外周血淋巴細胞降低，提示膿毒癥患者病程中淋巴細胞持續顯著下降可能不利于經驗性降階梯治療的實施。目前尚未有以PCT，IL-6 及淋巴細胞計數的動態改變評估抗生素降階梯治療及其相關影響的報道[12]，但由于本研究例數較少，仍需進一步的研究以證實。

降階梯治療作為大型抗生素管理計劃的一部分，是目前指南中廣泛的推薦策略，研究[27]顯示在ICU 中實施抗生素管理計劃可以提高抗生素的利用率，減少相關的不良事件以及醫療保健成本，為更好的實施降階梯治療，本研究引進抗生素管理小組制訂抗生素管理計劃以指導降階梯治療，成功實現降階梯治療的患者達62%，高于既往的研究[28]，而兩組臨床結局無明顯差異，與既往研究類似[29-32]，提示經驗性降階梯策略是相對安全的，引入抗生素管理小組可能有利于經驗性降階梯治療的實施。

綜上所述，臨床上能否成功降階梯治療的影響因素眾多，以碳青霉烯類抗生素作為首選抗感染藥物治療進行經驗性降階梯治療，病原菌及其來源的不同，治療過程中PCT、IL-6 的水平下降、外周淋巴細胞計數下降可能是成功實施降階梯治療的重要影響因素，引入抗生素管理小組可能有利于降階梯治療的實施，同時經驗性降階梯策略是相對安全的。但是，本研究仍存在局限性，ICU 膿毒癥患者病情危重，耐碳青霉烯類藥物細菌檢出率較高，以上因素限制了抗生素降階梯治療的可能，而低降級率也導致相對較小的樣本量，從而制約研究的實施。本研究中，實施經驗性降階梯治療患者人數相對較低，無法進行進一步的亞組分析，亦無法進一步分析降階梯治療對耐藥菌產生的影響，且本研究為單個中心進行的前瞻性觀察研究，存在納入偏倚風險，兩組患者感染程度可能存在不平衡，結果可能存在偏差，故結果暫時不能被推廣，仍需要進一步的前瞻性多中心研究來證實這些發現。