鉑類藥物是婦科惡性腫瘤化療的基本藥物

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

由中華醫學會婦科腫瘤學分會組織編寫的《婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南》（以下簡稱 “指南”），2021年8月29 日在線隆重發布，中山大學腫瘤防治中心劉繼紅教授代表指南編寫組介紹了指南的概述、臨床應用、不良反應及其管理等關鍵內容。劉繼紅教授指出，鉑類藥物是婦科腫瘤化療的基本藥物，以鉑類為基礎的聯合化療是婦科腫瘤的最常用化療方案，卡鉑聯合紫杉醇是上皮性卵巢癌的首選標準化療方案，順鉑是子宮頸癌的首選鉑類藥物，耐藥則是鉑類藥物臨床應用中面臨的最大挑戰。

鉑類藥物作用機制

劉繼紅教授首先介紹說，手術治療、放射治療和化學治療是婦科惡性腫瘤的三大經典治療方法，其中化療屬于全身治療，在綜合治療中占有不可或缺的地位。鉑類藥物是作用機制獨特的廣譜抗癌化療藥物，以鉑類藥物為基礎的聯合化療是婦科惡性腫瘤化療的基本方案，雖然鉑類藥物在臨床上應用廣泛，但長期以來缺乏婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用的指南共識。為此，中華醫學會婦科腫瘤學分會專家組在循證基礎上制定了這一指南。指南的推薦級別分別是：1 類，基于高級別臨床研究證據，專家意見高度一致；2A 類，基于低級別臨床研究證據，專家意見高度一致或基于高級別臨床研究證據，專家意見基本一致；2B 類，基于低級別臨床研究證據，專家意見基本一致；3 類，不論基于何種級別臨床研究證據，專家意見明顯分歧，指南中無特殊說明者推薦級別均為2A 類。

劉繼紅教授主持學術報告會

劉繼紅教授介紹，鉑類藥物的研發始于20 世紀60年代。臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和洛鉑。1978年，第一代鉑類藥物順鉑（cisplatin）在美國上市，順鉑抗腫瘤活性強，被廣泛用于多種實體瘤的常規治療，但存在著原發或繼發性耐藥以及嚴重的不良反應等臨床應用中需要克服的問題。第二代鉑類藥物研發的主要目標是減少或消除順鉑的嚴重腎毒性。1986年和1995年，卡鉑（carboplatin）和奈達鉑（nedaplatin）分別在美國和日本獲批上市。經結構修飾后，卡鉑在保持抗腫瘤效果基本不變的情況下，其毒性大大降低，特別是腎毒性得到較大改善，極大地拓展了適用人群，但卡鉑與順鉑存在交叉耐藥。第三代鉑類藥物的研發主要針對鉑類藥物交叉耐藥，奧沙利鉑（oxaliplatin）和洛鉑（lobaplatin）分別于1996年和2005年在法國和中國上市，高效、低毒，與順鉑無交叉耐藥。四價鉑、反式鉑和鉑輸送載體研究是鉑類藥物創新性研發的重要發展方向。

劉繼紅教授介紹了鉑類藥物的作用機制和各種鉑類藥物的特點。鉑類藥物為細胞周期非特異性化療藥物。鉑類化合物的主要作用機制是跨膜轉運進入細胞，在胞內生成水合絡離子，形成鉑-DNA 復合物，引起DNA 合成受阻，從而導致細胞死亡。第一代鉑類藥物順鉑的腎毒性、耳毒性、消化道毒性、神經毒性均較強。第二代鉑類藥物卡鉑的化學穩定性好，溶解度高，主要毒性反應為骨髓抑制，尤其以血小板減少最為明顯，具有劑量限制性。奈達鉑水溶性好，腎毒性較順鉑和卡鉑降低，奈達鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制，其血小板減少較常見。第三代鉑類藥物與順鉑無交叉耐藥，奧沙利鉑可導致較嚴重的周圍神經病變，但對胃腸道、肝腎功能和骨髓的影響較順鉑和卡鉑明顯減輕。洛鉑腎毒性、耳毒性、神經毒性均較輕，最常見的劑量限制性毒性是血小板減少，且與患者年齡密切相關，老年人更易發生。

子宮頸癌臨床應用

劉繼紅教授說，婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、卵巢惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、外陰癌和陰道癌以及滋養細胞腫瘤，化療是其主要的治療手段之一，指南以前瞻性臨床研究結果為主要依據，分別總結了以鉑類藥物為基礎的化療在婦科惡性腫瘤不同瘤種、不同治療階段、不同病理類型中的治療原則、用藥方案等。

子宮頸癌早期治療以手術為主，中晚期治療以放療為主，指南首先明確了子宮頸癌治療中含鉑化療的應用指征，指南根據子宮頸癌不同治療階段即根治性同步放化療、新輔助化療、手術后輔助治療、晚期和復發病例的挽救性化療及特殊病理類型的化療進行了鉑類藥物的推薦。一、根治性同步放化療，多項隨機臨床研究表明在ⅠB3 ～ⅣA 期子宮頸癌中，相比于單純放療，含順鉑的同步放化療治療方案可降低死亡風險30%～50%。GOG120 研究結果顯示，與順鉑聯合氟尿嘧啶相比，順鉑單藥作為同步化療方案的毒性較低且療效相當；也有研究證實卡鉑作為同步化療方案，與順鉑療效無顯著差異且患者耐受性較好。指南推薦根治性同步放化療的化療方案首選順鉑單藥（1 類），每周給藥，對順鉑不能耐受者可使用卡鉑單藥。二、僅推薦在臨床試驗中對局部晚期子宮頸癌應用鉑類藥物為基礎的新輔助化療，或在缺乏放療條件的地區應用，方案首選順鉑聯合紫杉醇，一般2 ～3 個療程。三、手術后輔助治療，對于早期子宮頸癌術后輔助同步放化療要掌握指征，包括術后病理有以下高危因素之一，淋巴結轉移、切緣陽性、宮旁受累（1 類）；存在中危因素（宮頸腫瘤大、深層間質浸潤、脈管癌栓）的患者，并符合Sedlis 標準，可選擇輔助放療或輔助同步放化療。同步化療的用藥方案首選順鉑單藥，卡鉑可在順鉑不能耐受時使用。對于輔助序貫放化療，STARS 研究發現序貫放化療組（紫杉醇聯合順鉑的TP 方案，于放療前、后分別進行2 個周期化療），患者的無復發生存時間明顯優于同步放化療組和單純放療組且耐受性更好。指南推薦，對術后存在病理危險因素的患者采用序貫放化療時，推薦化療方案選用TP 方案，于放療前、后分別行2 個周期化療。對于輔助性化療，指南推薦紫杉醇聯合順鉑方案并根據高危因素的多少選擇療程數量。

四、指南認為，以鉑類藥物為基礎的化療是轉移性 （ⅣB 期）和復發子宮頸癌主要的治療方法。GOG169 研究、GOG179 研究分別顯示與順鉑單藥相比，TP 方案、順鉑+托泊替康聯合用藥的療效有所改善。JCOG0505 研究顯示TC方案（卡鉑+紫杉醇）的中位OS 時間不劣于TP 方案，接受TC 方案的患者耐受性較好。GOG240 研究顯示，與單純化療相比聯合貝伐珠單抗顯著改善患者OS 時間。另外，一些小型的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，奈達鉑聯合紫杉醇、奈達鉑聯合白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑聯合紫杉醇在晚期/復發子宮頸癌中均有一定療效。指南推薦，復發或轉移性子宮頸癌最常應用的全身治療方案為，順鉑聯合紫杉醇±貝伐珠單抗（1 類）和卡鉑聯合紫杉醇±貝伐珠單抗（既往用過順鉑者1 類，余2A 類）。此外，子宮頸神經內分泌腫瘤僅占所有子宮頸惡性腫瘤的2%左右，易發生淋巴結轉移和遠處轉移，預后差，目前認為全身化療是子宮頸小細胞神經內分泌癌所有分期疾病治療的重要治療手段。指南推薦，EP 方案（順鉑聯合依托泊苷） 是子宮頸神經內分泌癌的首選化療方案，對于順鉑不耐受患者可考慮使用卡鉑，其他化療方案包括順鉑+伊立替康（2B 類）。

卵巢惡性腫瘤臨床應用

劉繼紅教授介紹，卵巢惡性腫瘤主要包括上皮性卵巢癌、惡性生殖細胞腫瘤、惡性性索間質腫瘤和轉移性惡性腫瘤四大類，總體而言卵巢惡性腫瘤屬于化療敏感性腫瘤。

上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的70%左右，患者就診時70%為晚期，約70%的患者在一線治療結束后3年內復發。初始標準治療包括腫瘤細胞減滅術和以鉑類藥物為基礎的聯合化療。指南推薦，早期卵巢癌術后初始化療TC方案是首選方案（1 類）。晚期卵巢癌術后初始化療首選方案是TC 方案；替代方案是卡鉑聯合多西他賽，卡鉑聯合PLD。根據GOG218 研究和ICON7 研究，指南推薦含貝伐珠單抗的方案，在TC 方案基礎上加用貝伐珠單抗，該方案用于晚期上皮性卵巢癌高復發風險的人群（1 類）。指南推薦，紫杉醇周療聯合卡鉑3 周方案、紫杉醇周療+卡鉑周療的方案為晚期卵巢癌初始化療的可選方案，“周療方案”中紫杉醇推薦用量為60～80 mg/m2。

劉繼紅教授介紹了晚期上皮性卵巢癌初始化療特殊情況。一、腹腔注射聯合靜脈注射化療方案，GOG104研究、GOG114研究、GOG172研究證實，腹腔注射聯合靜脈注射化療能使手術達到滿意腫瘤細胞減滅患者的PFS 時間和/或OS 時間延長，但不良反應增加。指南推薦腹腔注射聯合靜脈注射化療用于晚期上皮性卵巢癌手術達到滿意腫瘤細胞減滅的患者，鉑類藥物首選順鉑。二、腹腔熱灌注化療（HIPEC）推薦用于中間型減滅術后達到滿意減滅（R ＜1）后的Ⅲ期卵巢癌患者。三、70 歲以上老年或有合并癥患者的化療方案，指南推薦紫杉醇（135 mg/m2） 聯合卡鉑3 周方案、卡鉑單藥和卡鉑周療3 種方案的耐受性較好且療效相當。此外，晚期卵巢癌術前的新輔助化療化療方案同術后方案。

卵巢癌復發分為鉑敏感復發（PSR） 即一線治療結束后6 個月以上復發，和鉑耐藥復發（PRR）即一線治療結束后6 個月以內復發。對PSR 患者應先進行評估，若預期再次腫瘤細胞減滅術能達到無肉眼殘留（R0）應先行手術，術后輔以鉑類藥物為基礎的聯合化療；若無法達到R0，應優先選擇以鉑類藥物為基礎的聯合化療。對PRR 患者原則上選擇非鉑治療。若無禁忌證，兩種復發均可選擇化療時加用貝伐珠單抗。指南推薦鉑敏感復發卵巢癌的化療首選方案采用含鉑聯合化療±貝伐珠單抗治療，紫杉醇聯合卡鉑±貝伐珠單抗（1 類）、吉西他濱聯合卡鉑±貝伐珠單抗 （1 類）、PLD 聯合卡鉑±貝伐珠單抗方案（1 類）?？ㄣK聯合多西他賽為PSR 患者的可選方案。指南認為，奧沙利鉑單藥是唯一可推薦用于PRR 患者的鉑類藥物。對于少見的上皮性卵巢癌如癌肉瘤、透明細胞癌、黏液性癌，指南建議可根據化療指征，采用以鉑類藥物為基礎的聯合方案。此外指南還對非上皮性卵巢惡性腫瘤推薦了化療方案。

指南還介紹了鉑類藥物在其它婦科惡性腫瘤治療上的臨床應用。有高危因素（ⅠB 期G3 和Ⅱ期）的子宮內膜樣腺癌患者需在術后輔助性放療的基礎上±化療，晚期、轉移和特殊類型的子宮內膜癌患者需化療±放療，鉑類藥物是主要使用的化療藥物。妊娠滋養細胞腫瘤（GTN）患者的治療原則以化療為主，輔以手術和放療等綜合治療，化療方案根據FIGO 分期與預后評分實施分層和個體化選擇，含鉑類藥物的聯合化療方案在以下情況下推薦應用。EMA/EP 方案僅在超高?；颊咧惺褂茫ケP部位滋養細胞腫瘤（PSTT）和上皮樣滋養細胞腫瘤（ETT）以手術為主要治療方法，對于有子宮外轉移或病理高危因素者建議進行輔助性化療，可選擇的含鉑化療方案包括EP/EMA 方案和TP/TE 方案（2B 類）。耐藥及復發GTN 患者含鉑化療方案的選擇應綜合考慮患者既往的治療方案和疾病程度。指南還對子宮漿液性癌、子宮癌肉瘤等少見子宮內膜癌的化療和外陰癌或陰道癌的化療方案進行了推薦。

不良反應及其管理

劉繼紅教授介紹，鉑類藥物是非周期特異性細胞毒藥物，可引起全身各系統不良反應，主要是血液學毒性、胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性，其他還包括血管刺激、電解質紊亂等，此外一些患者也可出現藥物反應特別是過敏反應，應予積極預防和處理。

血液學毒性是鉑類藥物最常見的不良反應，化療后可導致不同程度的骨髓抑制，包括粒細胞減少、血小板減少、貧血等。粒細胞減少是鉑類藥物最常見的不良反應，其中卡鉑引起粒細胞減少的發生率最高，粒細胞減少伴發熱是化療最嚴重的不良反應。對于3 級及以上骨髓抑制可使用長效或短效粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子預防或治療化療引起的粒細胞減少。粒細胞減少伴發熱患者治療措施包括輸血、廣譜抗生素和G-CSF 等，必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量或延長化療間隔。

鉑類藥物可促進紅細胞凋亡，同時造成腎小管細胞損傷導致內源性促紅細胞生成素（EPO）減少而導致貧血，20%～90%的鉑類藥物化療患者會發生化療相關性貧血（CRA）。臨床需根據貧血嚴重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對既往治療的反應等因素進行綜合評估，考慮EPO 和/或補充鐵劑和葉酸等治療。

鉑類藥物可引起血小板減少，對高出血風險的血小板減少患者應根據其血小板計數和出血情況，給予治療性或出血前預防性血小板輸注，同時采用重組人促血小板生長因子、重組人白介素-11，對于血小板的恢復有一定幫助，必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。二級預防主要適用于上一個化療周期發生過3 級及以上血小板減少的患者，以及上一個化療周期發生2 級血小板減少，同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者。3 級血小板減少伴有出血傾向時建議輸注單采血小板，如果患者為4 級血小板減少，無論有無出血傾向，均應輸注血小板。

鉑類藥物的常見非血液學毒性有胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性。惡心嘔吐是鉑類藥物常見的不良反應，使用高致吐風險鉑類藥物的化療方案需應用腎上腺皮質激素 （地塞米松）、5-羥色胺3 （5-HT3） 受體拮抗劑和神經激肽-1（NK-1）受體拮抗劑三聯止吐方案預防和處理。腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，腎臟毒性也比較常見。鉑類藥物腎毒性反應主要由鉑元素沉積于腎臟導致，可直接或間接引起腎小管細胞的急性壞死。順鉑劑量超過50 mg/m2時，化療前后需水化，以預防和減少順鉑引起的急性腎衰竭，否則可能引起不可逆的腎損，3 級及以上腎毒性需停藥。不同鉑類藥物引起神經損傷的發生率和類型不同，其中奧沙利鉑、順鉑的末梢神經毒性較常見，卡鉑、奈達鉑、洛鉑引起神經損害的報道較少。臨床上常用于預防和治療神經毒性的藥物有鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B 族維生素、氨磷汀、神經生長因子等，有一定的緩解作用，但缺少高級別循證醫學證據。此外，所有藥物輸注時均可能發生不良反應，為輸注反應或過敏反應，要根據反應的嚴重程度和引發反應的藥物積極處理。

劉繼紅教授最后總結道，鉑類藥物廣泛用于各種婦科腫瘤，TC方案是上皮性卵巢癌的首選標準方案，順鉑是子宮頸癌的首選鉑類藥物。鉑類藥物可以單藥用于年老體弱的患者，鉑類藥物多以靜脈給藥，亦可腹腔內用藥。順鉑所致的腎毒性最重，卡鉑所致的血液毒性較重，應特別關注血小板減少。鉑類藥物可有原發耐藥，更多屬于繼發耐藥，耐藥是鉑類藥物臨床應用中面臨的最大挑戰。