肌肉功能障礙在慢性阻塞性肺疾病肺康復中的治療價值

殷稚飛，周智君，秦義婷，程清，周林福

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為臨床特征的重大慢性疾病[1]。世界衛生組織( World Health Organization，WHO)預計，2020年全球COPD病死率將躍升至第三位，帶來了沉重的經濟和社會負擔。COPD常見進行性肺過度膨脹，這不僅可引起呼吸肌功能下降和胸腹呼吸運動異常，而且可出現周圍肌肉功能障礙和肌肉萎縮，繼而運動耐力下降。這一系列病理生理形成惡性循環，嚴重影響COPD患者日常活動能力和生活質量[2]。肺康復(pulmonary rehabilitation，PR)是基于患者評估和個體化治療并倡導多學科合作的綜合干預措施，包括但不局限于運動治療、教育、行為改變、心理和生理狀況改善等，旨在矯治COPD患者的心理和病理生理，提高長期健康的行為習慣和生活質量[3]。本文將就COPD患者肌肉功能障礙的特點、機制及其在COPD肺康復中的應用價值做一綜述。

1 COPD肌肉功能障礙及其機制

1.1 呼吸肌功能障礙 COPD患者由于氣流受限和肺過度膨脹，膈肌位置下移且變平，肋骨上抬，肋間隙增寬，胸腔擴張度減少，形成桶狀胸。患者通常需要動員輔助呼吸肌，協助呼吸過程，氧耗量增加，誘發呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭。膈肌是主要的呼吸肌。COPD患者膈肌的結構、代謝和收縮功能均發生改變，包括膈肌結構適應性改變、線粒體功能增強、神經呼吸解耦等[4]。膈肌長度縮短是一種適應性改變，初期有助于恢復肌肉纖維到胸壁的最佳長度-張力關系。膈肌位移減少緣于上述病理變化限制了膈肌的提升和擴張能力，導致吸氣時下胸腔直徑減少。一般說來，健康受試者用力呼吸時膈肌的平均位移為63 mm，而COPD患者的平均位移僅為23 mm，并與第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，FEV1)的減少有關[5]。不同的膈肌纖維類型具有不同的代謝特點，其中Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維的有氧酶活性較高。COPD患者膈肌需要更強的代謝能力和抗疲勞性，故Ⅰ型纖維比例增加，活性氧(Reactive oxygen species，ROS)過度產生[6]。COPD患者更加依賴輔助呼吸肌，尤其是呼吸負荷增加時，如運動或支氣管痙攣。因此，肌肉纖維向抗疲勞纖維轉變和神經驅動增強也存在于輔助呼吸肌[7]。另外，由于肺張力減弱、支氣管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，患者可出現胸腹矛盾運動，即吸氣時胸廓運動向外、腹壁運動向內，也會影響呼吸功能[8]。采用光電容積描記法動態分析胸壁力學和胸腹呼吸運動，發現COPD患者在運動期間呼氣末胸腔容積、吸氣末腹腔容積和胸腔容積均有所增加，膈肌收縮對下胸腔擴張的效果較差，呼吸功相應增加[9]。

1.2 外周肌肉功能障礙 作為COPD的肺外效應，外周骨骼肌功能可影響疾病嚴重程度、患者呼吸困難和運動耐力，成為肺康復潛在的治療靶點。更多的證據傾向認為，外周肌肉功能下降的機制是呼吸困難時繼發廢用性肌萎縮和營養不良，而非COPD全身表現(如炎癥導致周圍肌肉功能障礙)，但目前該觀點尚存在爭議[10]。

1.2.1 下肢骨骼肌功能障礙 運動不耐受，特別是步行能力下降，乃是COPD患者的主要表現。其中，股四頭肌力量是衡量運動耐力的決定性因素。多種證據強調，廢用性肌萎縮在下肢肌肉功能障礙中起中心作用[11]。急性加重期COPD(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的運動水平在急性加重期和1個月后均顯著降低，股四頭肌萎縮最突出，且股四頭肌力量與第二年再入院風險降低呈正相關[12]。尤其伴有大腦皮層損傷的COPD患者，伸膝肌的肌力和控制力受損，而且股四頭肌無力患者皮質脊髓和脊髓的興奮性下降。或許，皮質興奮性降低和運動皮層自發激活缺陷，是導致COPD肌肉無力最可能的皮層機制[13]。

1.2.2 上肢骨骼肌功能障礙 上肢肌群功能與COPD相關性尚有爭議。有研究認為，上肢肌肉力量幾乎不受COPD疾病進展所影響，故上肢肌群力量訓練不是肺康復的重點：對194例COPD患者隨訪7年，發現隨著時間的推移，患者握力顯著降低，但握力下降、每日步數減少與COPD評估測試(COPD Assessment Test，CAT)得分增加之間相互獨立，而且握力下降與FEV1%預計值之間無關聯[14]。相反，另有研究認為COPD患者上肢握力與FEV1%預計值相關，特別是COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)3～4級(重度和極重度)患者握力顯著降低[15]。一項對1582名COPD患者握力與肺功能循環生物標志物的相關性分析顯示，血清總唾液酸(Total sialic acid，TSA)和俱樂部細胞蛋白16(Club Cell Protein 16，CC16)是晚期COPD患者握力和FEV1%預計值的主要預測因子，女性握力與FEV1%預計值相關性更著，健康指數量表(EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D)異常者COPD加重、握力下降，彰顯肺功能循環生物標志物表達與患者肺活量和上肢肌肉功能下降有關[16]。

1.2.3 肌少癥 越來越多的研究揭示肌少癥和COPD相關，其產生機制主要包括慢性炎癥、氧化應激、缺乏活動、低氧血癥、激素異常、蛋白質和維生素D等營養物質缺乏以及使用全身糖皮質激素[17]。隨著COPD病情加重，體重指數和相對骨骼肌質量指數均下降，患者活動量減少，最終不能有效地利用氧氣，運動耐力進一步退化，從而形成惡性循環。研究顯示，肌少癥的發生并不是直接由肌肉質量或氣流阻塞造成，而是由于上述原因導致了靜息氧飽和度降低、運動減少和認知能力受損，以及此類患者存在特異性氨基酸代謝紊亂[18]。

2 肺康復治療COPD肌肉功能障礙的策略

根據急性加重史和癥狀，將COPD患者分為A組(低風險、少癥狀)、B組(低風險、多癥狀)、C組(高風險、少癥狀)和D組(高風險、多癥狀)。2019年版GOLD推薦，肺康復可使B組、C組和D組COPD患者臨床獲益[19]。肺康復是一系列綜合性干預措施，基本內容包括病情評估、運動訓練、呼吸肌訓練、外周肌肉訓練、氧療、營養治療和社會心理支持等[20]。盡管近年涌現了多種新型訓練方式，但仍以運動訓練、呼吸肌訓練、外周肌肉訓練為肺康復的核心組成。不過，肺康復的最佳時間、強度和運動方式等亟待統一標準[21]。

2.1 運動訓練 運動訓練可部分恢復COPD患者肌肉力量，提高運動耐力。有研究納入327例COPD患者，其中30%的患者合并肺動脈高壓。患者接受由胸壁伸展、呼吸控制練習和自行車/跑步機組成的個體化肺康復方案，每天2～3次，每次20～30 min，共4周。結果顯示，患者的6分鐘步行距離(6-minute walking distance, 6MWD)顯著提高，與BODE指數、呼吸困難評分和CAT評分的變化最相關，與吸氣肺活量增加呈中等相關；吸氣肺活量變化與握力和胸部擴張相關[22]。因此，COPD肺康復綜合評估需考慮胸部力學、呼吸肌和外周肌群功能。此外，要考慮到低氧血癥的存在。據報道，COPD低氧血癥患者運動訓練可提高運動耐力。然而，患者骨骼肌檸檬酸合成酶和乳酸脫氫酶的活性無顯著下降，肌肉纖維橫截面積和毛細血管纖維比也無顯著增加，外周血Akt(Ser473)、GSK-3β(Ser9)和p70S6k(Thr389)磷酸化水平則顯著降低。這說明就代謝、組織學和肌肉反應分子標志物而言，運動訓練對COPD低氧血癥患者的臨床獲益有限，而且低氧血癥在COPD患者骨骼肌適應性反應中起著一定的作用，故而有必要運動中吸氧[23]。

2.2 呼吸肌牽伸技術 COPD患者由于膈肌上抬幅度縮小，腹肌肌力減弱，輔助呼吸肌群(如胸鎖乳突肌、斜角肌)張力增高，易導致胸廓運動失調，呼吸困難程度加重，運動耐力下降。呼吸肌的手法牽伸術或可有助于改變COPD的呼吸力學，增加胸廓順應性和膈肌位移，間接提高肺功能和運動耐力。業已證實，24次膈肌牽伸可顯著改善COPD患者胸廓順應性、6MWD，使呼吸困難減輕，且獲得相同肺容積所需的膈肌收縮減少，這與呼吸肌功能增強和胸腹運動學有關[24]。對于輕中度COPD患者，膈肌牽伸術和膈肌松解術均可有效增加膈肌位移[25]。膈肌超聲顯示，雙側膈肌在鎖骨中線和腋中線的位移皆較治療前顯著改善。究其原因，可能是膈肌牽伸可激活肌梭，刺激本體感受器，增加附著纖維彈性和胸廓順應性，導致膈肌張力增加；膈肌松解可增強膈肌收縮和松弛能力，在胸腹部之間建立更大的壓力梯度差。另一方面，COPD肺過度膨脹降低了膈肌活動能力，導致輔助呼吸肌(如斜角肌、胸鎖乳突肌、上斜方肌和胸肌)參與協助呼吸。這些輔助呼吸肌群在吸氣時促進胸腔上部活動，使呼吸變淺，呼吸頻率和每分鐘通氣量增加。通過肌肉牽伸，可以增加組織延展性和肌肉纖維收縮性，減少膈肌的動力學缺陷。有研究評估了輔助呼吸肌牽伸對COPD患者胸廓運動和體表肌電的即刻影響[26]。結果顯示，牽伸一次即可增加肺潮氣量，降低呼氣末和吸氣末肺容積；患者呼吸頻率和每分鐘通氣量降低，呼氣時間延長；胸鎖乳突肌和上斜方肌的體表肌電活動即刻降低。該研究支持使用輔助呼吸肌群牽伸來改善COPD患者的胸廓順應性，對改善胸壁力學、肌電圖和呼吸功能具有積極的作用。然而，關于輔助呼吸肌群牽伸術的有效性，存在研究方法的質量不高，缺乏準確的測量工具，文獻報道的一致性有所降低。

2.3 神經肌肉電刺激技術 COPD合并慢性低氧血癥、高碳酸血癥可導致骨骼肌萎縮。值得一提的是，AECOPD患者即使在靜息狀態下，也存在嚴重呼吸困難或運動不耐受[27]。神經肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)通過刺激肌肉，對特定肌肉(如股四頭肌)進行被動訓練。主要優點在于不增加呼吸困難，患者可居家治療，且效果等同于居家耐力訓練。NMES是改善中重度COPD患者股四頭肌力量和運動耐力的有效手段[28]。NMES對骨骼肌的治療機制，可能與經MicroRNA-486/PTEN/FoxO1通路調控肌肉蛋白質合成和降解有關。大鼠實驗發現，NMES可通過該通路抑制慢性低氧血癥所致的腓腸肌萎縮[29]。輕、中度AECOPD患者給予股四頭肌神經肌肉電刺激術治療，每天2次，每周5d，共8周，并設立高頻75 Hz和低頻15 Hz進行療效比較。其中，75 Hz更有利于提高患者股四頭肌肌力和6MWD[30]。這證明輕、中度AECOPD患者接受NMES治療能夠減少下肢肌肉功能障礙。然而，與肺康復組比較，重度和極重度COPD患者單純接受NMES治療(35 Hz，30 min，每周5次，共8周)，卻不能顯著改善6MWD，提示NMES需要與其他肺康復方案聯合實施才能提高COPD患者的運動耐力[31]。于是，對重度穩定期COPD患者行肺康復聯合NMES治療(每周2h，共8周)，干預方案包括熱身訓練(如放松練習、縮唇呼吸和呼吸控制訓練等)10 min、50 Hz股四頭肌NMES治療45 min和放松練習5 min，并于NMES治療時進行肌肉有氧運動。在聯合治療后，患者6MWD、5次坐站試驗、心率、呼吸頻率、改良Borg量表、肌肉疲勞視覺模擬評分、日常生活能力等指標均顯著改善[32]。這印證聯合呼吸控制訓練、有氧運動和NMES有助于提高穩定期COPD患者的心肺功能。

2.4 全身振動訓練 全身振動訓練(whole-body vibrating training，WBVT)是借助于專門的振動臺，通過機械振動和外在抗阻負荷刺激機體，引起肌肉振蕩和神經系統適應，從而改善肌肉功能的訓練方法[33]。與NMES類似，WBVT強度與呼吸困難嚴重程度無關，可降低患者在訓練期間出現急性呼吸困難或低氧血癥的風險。WBVT可用于不同嚴重程度COPD患者的訓練，即使重度患者亦適用。COPD患者使用的振動頻率多為20～35 Hz，因為該頻率對下肢肌肉的神經肌肉活動刺激作用最大。有人對比研究了35 Hz、25 Hz和無振動三種WBVT對COPD患者代謝和通氣功能的影響[34]。結果顯示，無振動組最大攝氧量(VO2)/心率較35 Hz低10.7%，但35 Hz和25 Hz兩組之間無顯著差異；與35 Hz組相比，25 Hz組VO2少9.43%，無振動組則少13.9%；同時，無振動組平均呼氣容積比35 Hz組低9.43%。這證實WBVT可提高COPD患者的代謝和呼吸反應，其中35 Hz給患者提供了更佳的心肺適應性。對中度穩定期COPD患者進行WBVT(在振動平臺上靜態蹲坐，每周3d，共12周)，并檢測患者血漿IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α受體、氧化/抗氧化標志物水平，以及白細胞計數、6MWD、最大攝氧量、握力、生活質量、起立-行走試驗[35]。患者接受WBVT后，6MWD、最大攝氧量和握力顯著增加，而血漿炎癥生物標志物和白細胞計數均無顯著性差異。這說明WBVT改善患者運動功能指標與生物標志物無關聯。可能的機制是，WBVT產生的強直振動刺激高爾基肌腱器官，使其電信號釋放增加，既促進肌力增強，又促進機體外周血循環[36]。對10例重度COPD患者進行WBVT，按照隨機順序連續進行6次反復蹲下運動，每次1、2或3 min。有趣的是，深蹲運動聯合WBVT 3 min后的攝氧量從339±40 mL·min-1猛增到1060±160 mL·min-1，而不聯合WBVT組僅增至988±124 mL·min-1；然而，在氧飽和度、心率和呼吸困難Borg量表等指標方面，不管深蹲運動是否聯合WBVT，組間并無顯著差異[37]。不過，鑒于WBVT周期短，雖然重度COPD患者的呼吸功能未見顯著提高，但確實是一種安全可行的運動方式。

2.5 吸氣肌訓練 最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure，Pimax)低的COPD患者運動時會出現較大的呼吸不適或呼吸困難。吸氣肌訓練(inspiratory muscle training，IMT)可提高呼吸肌的肌力和耐力，使用閾值裝置有助于改善患者吸氣肌肌力、運動耐力和生活質量[38]。控制性吸氣肌訓練中重度COPD患者8周，然后評估其對恒速循環運動期間呼吸肌功能、呼吸困難、呼吸力學和膈肌肌電的影響[39]。與對照組相比，吸氣肌訓練后吸氣肌肌力和耐力均增加，單獨提高了最大吸氣壓，這與勞力性呼吸困難和運動耐力時間的改善有關；吸氣肌訓練后膈肌肌電相對其峰值的表達降低，呼吸困難緩解，而通氣量、潮氣量吸氣壓、呼吸模式或運動時肺容積均無顯著變化。然而，在肺康復過程中，由于吸氣肌訓練緩解COPD患者呼吸功能障礙的結果并非一致，故目前尚不建議將其作為肺康復的常規治療手段[40]。

3 總結

迄今，COPD是全球唯一一個死亡率呈上升趨勢的重大慢性疾病[41]。肌肉功能障礙是導致COPD患者勞力性呼吸困難和生活質量下降的重要瓶頸問題。深入剖析肌肉功能障礙發生發展的機制，是制定COPD肺康復治療方案的前提。肺康復是COPD管理的核心組成，其中運動訓練、呼吸肌訓練、外周肌肉訓練等有助于改善COPD患者肌肉功能障礙，提高運動耐力和生活質量。然而，現有文獻報道的COPD肺康復治療方案存在較大差異，對療效判斷和疾病預后帶來諸多干擾，尚需更深入的研究加以證實。