D-乳酸在關節假體周圍感染診斷中的作用與研究進展

李智卓，時利軍，孫 偉

1.北京大學中日友好臨床醫學院骨科（北京 100029）

2.北京協和醫學院中日友好醫院骨科（北京 100029）

3.中日友好醫院骨壞死與關節保留重建中心（北京 100029）

關節置換術是終末期關節疾病的有效治療方式，隨著人口老齡化，人工關節置換的患者基數日益增大。隨著手術方式的不斷完善，關節置換術后并發癥不斷減少，但仍無法完全避免，其中，關節假體周圍感染是術后最嚴重的并發癥之一[1]。

文獻報道，關節置換術后假體周圍感染的發生率超過2%，是關節置換術失敗的主要原因[2]，給患者和醫療系統帶來了沉重的經濟負擔。一期翻修的治療費用是初次關節置換的3.4倍，而二期翻修的治療費用則是一期翻修的1.7倍[3]。目前雖然有一些預防手段如圍手術期應用抗生素、使用抗生素骨水泥及抗菌涂層植入物等，可以降低關節假體周圍感染的發生率，但不能完全消除關節假體周圍感染[4]。關節假體周圍感染的早期診斷，有助于徹底消除病變，避免根治性治療，如一期或二期翻修。因此，當出現關節假體周圍感染時，及時診斷顯得格外重要[5]。然而，目前仍缺乏一種準確、高效的方法，能夠及時的診斷關節假體周圍感染[6]。

1 關節假體周圍感染的診斷方式

1.1 關節假體周圍感染的診斷標準

目前最被認可的關節假體周圍感染診斷標準，是由美國骨肌系統感染協會（Musculoskeletal Infection Society，MSIS）于2011年制定，該指南由2項主要標準和6項次要標準組成，符合任意1項主要標準或任意4項次要標準即可診斷為關節假體周圍感染。其中關節假體周圍感染主要標準為：①受累關節存在與假體相通的竇道；②2個或2個以上的假體周圍組織標本培養出同一種致病菌。次要標準為：①C反應蛋白和紅細胞沉降率升高；②關節液白細胞計數升高；③關節液多形核細胞比例增高；④存在膿液；⑤5個或5個以上高倍鏡視野中每一個視野中的白細胞均大于5個；⑥1次假體周圍組織標本培養陽性[7]。

然而該指南仍存在一定缺陷：致病菌的培養時間較長，致使診斷周期延長，導致感染加重；膿液的觀察及組織病理切片的解讀等具有主觀性；靈敏度較低，即使不滿足MSIS診斷標準，也不能完全排除關節假體周圍感染；臨床指標較復雜，難以得到廣泛應用[8]。

1.2 關節假體周圍感染的傳統診斷指標

目前臨床上需要結合病史、癥狀、實驗室及影像學檢查來確定關節假體周圍感染的診斷[1]。從關節假體周圍組織或關節液中連續培養出同種致病菌被認為是診斷假體周圍感染的“金標準”，但容易受到取材部位、培養基種類、培養方法、培養時間、抗生素的使用等客觀因素的影響[9]。一些實驗室指標如紅細胞沉降率、C反應蛋白、白細胞計數、白細胞介素、血清降鈣素原等指標，對關節假體周圍感染的診斷具有一定的幫助，但其容易受其他因素如系統性疾病、抗生素的使用及身體其他部位感染的影響，診斷關節假體周圍感染的準確性尚不能達到令人滿意的程度[10-11]。

1.3 關節假體周圍感染的新型診斷指標

近年來，越來越多的研究表明在關節假體周圍感染的診斷中，關節液生物標志物具有重要價值。關節液中白細胞計數、C反應蛋白、α-防御素、白細胞酯酶、白細胞介素-6及白細胞介素-8對診斷關節假體周圍感染具有很高的敏感性，然而這些生物標志物都存在于中性粒細胞中，在一些白細胞計數增高的無菌條件下也可增加，如創傷后炎癥或風濕性關節疾病。相反，D-乳酸則是病原體特異性生物標志物[12]。目前已有研究報道關節液中D-乳酸診斷關節假體周圍感染具有較高的敏感性與特異性，有望成為一種新型關節液生物標志物[13-14]。

2 D-乳酸臨床價值的研究現狀

乳酸可分為D-乳酸和L-乳酸，兩種乳酸互為同種異構體。L-乳酸作為葡萄糖代謝的終產物，是人體內乳酸的主要部分，廣泛存在于人體的血液和肌肉中[15]。D-乳酸在人體內幾乎完全由細菌產生（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及真菌），是病原體特有的代謝物，可以在體液中檢測到，并用于感染的特異性診斷[16]。由于組織細胞缺乏D-乳酸脫氫酶，因此D-乳酸在人體內代謝緩慢，關節液中D-乳酸水平可以利用酶學分光光度法檢測[17]。

2.1 D-乳酸與微生物感染

早在1989年，Smith等分析264份體液標本，發現D-乳酸可作為感染標志物用于檢測各個體腔的細菌感染，如胸腔、腹腔、關節腔等，即使用了抗生素治療，D-乳酸診斷細菌感染的敏感性仍可達79.7%，特異性可達99.5%，該研究認為即使細菌培養的結果為陰性，D-乳酸的升高仍能提示存在細菌感染[16]。Marcos等分析336份體液標本，發現D-乳酸診斷腦脊液或漿膜腔積液細菌感染的敏感性可達96%，特異性可達88%，并認為D-乳酸在區別感染性與非感染性疾病方面有重要價值[18]。Kortekangas等的研究發現，與關節外感染患者相比，膿毒癥關節炎患者的關節液D-乳酸濃度顯著升高，這項研究為D-乳酸成為關節液中的一種感染標志物奠定了基礎[19]。

2.2 D-乳酸診斷關節假體周圍感染的臨床價值

Yermak等利用酶學分光光度法對148例關節液標本進行分析，發現D-乳酸作為關節液中的一種感染標志物，準確診斷關節假體周圍感染38例（敏感性86.4% ，特異性80.8%），該研究進一步將D-乳酸的診斷能力與關節液白細胞計數、粒細胞百分比、組織病理切片及假體周圍組織培養對比，發現D-乳酸的敏感性高于這些指標，但并無統計學差異，原因可能是樣本量不足[13]。

Karbysheva等同樣利用酶學分光光度法對224例關節液標本進行分析，發現D-乳酸診斷關節假體周圍感染的敏感性為94.3%，特異性為78.4%。D-乳酸是定量測試而不是定性測試，該研究進一步比較不同閾值下，D-乳酸診斷關節假體周圍感染的準確性，并確定D-乳酸最佳臨界值為1.3 mmol/L[14]。

2.3 關節液D-乳酸對不同病原菌的診斷價值

引起關節假體周圍感染的致病菌譜較為復雜，可由一種致病菌引起，也可能由多種致病菌引起。陳志等的研究發現，在引起關節假體周圍感染的致病菌譜中，革蘭氏陽性菌多見，但由革蘭氏陰性菌引起的關節假體周圍感染的患者在逐年增多[20-23]。Yermak等的研究中，23份關節液細菌培養陽性，病原菌包括低毒力病原菌10例（凝固酶陰性葡萄球菌）、高毒力病原菌13例（金黃色葡萄球菌、鏈球菌、革蘭氏陰性桿菌、腸球菌及脆弱擬桿菌）。該研究發現在培養陰性的關節假體周圍感染中，D-乳酸的平均濃度顯著低于培養陽性的關節假體周圍感染，而顯著高于無菌性松動組。D-乳酸的平均濃度在高、低毒力病原菌組組間無顯著性差異，說明D-乳酸可作為一種判斷是否存在感染的生物標志物，而且不受細菌毒力的影響[13]。但Karbysheva等的研究卻得出相反的結論，該研究中共有73份關節液細菌培養陽性，通過分析得出，在高毒力致病菌中，D-乳酸濃度顯著高于低毒力致病菌，而且在低毒力致病菌和培養陰性的關節假體周圍感染中，D-乳酸的平均濃度沒有顯著性差異，表明D-乳酸濃度很可能反映了致病菌的毒力及其微生物負荷[14]。目前關節液中D-乳酸濃度與細菌毒力之間的關系尚不明確，仍待進一步研究。

3 結語

目前，仍缺乏一種準確、高效的實驗室指標能及時的診斷關節假體周圍感染，準確而快速地診斷可使患者及時得到恰當的治療，獲得早期治愈，進而降低醫療費用。關節液D-乳酸對關節假體周圍感染診斷具有重要潛在價值，其檢測所需關節液用量少（50 μL）、檢測時間短（45 min）、費用低、結果的靈敏度高[14]，特別適用于關節假體周圍感染的篩查，有望成為診斷關節假體周圍感染的新型生物標志物，在臨床上有較好的應用前景。關節液D-乳酸診斷關節假體周圍感染也存在不足之處，如關節液的獲取為有創操作，診斷特異性較低。將來仍需更多的研究投入來提高D-乳酸診斷關節假體周圍感染的準確性，進而更好地服務于臨床。