抗MDA5 抗體相關性皮肌炎的臨床、實驗室表現及治療研究

孫瑞希，付 萍

（昆明醫科大學第二附屬醫院風濕免疫科，云南 昆明 650000）

特發性炎性肌病（idiopathic cinflammatory myopathies，IIM）是一組異質性較大的系統性自身免疫性疾病，主要分為多肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）及其他少見類型。臨床上主要表現為四肢近端骨骼肌無力，特征性皮疹（眶周水腫性紫紅斑、向陽疹及Gottron 征等）及多器官系統受累，其中以肺受累最多見。肺部受累的臨床表現多種多樣，以間質性肺病（ILD）最為嚴重，ILD 作為IIM 皮膚及肌肉外最常見的系統性病變，其發生率為19.9%～78%[1]，是DM 患者最主要的并發癥及死亡原因。近年來，越來越多的肌炎抗體被發現，包括肌炎特異性抗體（MSAs）和肌炎相關性抗體（MAAs），不同的肌炎抗體與特殊的臨床表現及病理改變相關，特別是MSAs。目前已有學者提出可將MSAs 作為IIM 的分類標準之一，并用于指導治療。其中，MDA5 抗體作為一種新近發現的MSAs，可以用作DM 臨床診斷的生物標志物，并且該抗體的存在還與快速進展性肺間質病變的發生、病情活動、難治性皮膚潰瘍以及較高死亡率顯著相關。據報道，此類患者6 個月內的病死率高達40.8%～45%[2]。因此，抗MDA5 抗體陽性DM 相關ILD 越來越受到臨床上的重視。本文主要對抗MDA5 抗體陽性DM 皮肌炎相關臨床研究進行綜述，以期為臨床診療提供一定的理論依據。

1 抗MDA5 抗體

抗MDA5 抗體作為一種MSAs，與CADMRPILD 的進展密切相關，該抗體是一種分子質量140000 的多肽蛋白，因此又稱之為抗CADM-140抗體。它是由Sato S 等[3]于2005 年在CADM 患者中識別出的一種140 kd 的多肽，MDA5 的靶抗原是黑色素瘤分化相關基因5 編碼的RNA 解螺旋酶（MDA5），又稱之為解旋酶C 域1 誘導的干擾素基因（IFIH1）[4]。據報道，抗MDA5 在CADM 患者陽性率約為50%～73%。MDA5 主要參與病毒的天然防御反應，包括柯薩奇病毒、副粘病毒在內的小RNA 病毒，提示CADM 的發病可能與病毒感染相關。當皮膚或肺上皮細胞感染病毒后，可能導致大量的MDA5 蛋白水解片段及病毒RNA 與MDA5 復合體的釋放，從而對感染細胞產生細胞毒作用，導致自身抗體依賴的細胞毒作用對組織造成損傷[5]。

2 抗MDA5 抗體陽性皮肌炎的臨床與實驗室特征

本病目前總體發病率不詳，各個報道間均存在差異。各個年齡段均可發病，以中青年女性多見。本病通常呈急性或亞急性，起病時以皮膚表現為主，很少出現肌肉受累，部分患者起病時即表現為嚴重的喘息、呼吸困難，預后很差，常死于呼吸衰竭。

2.1 皮疹 抗MDA5 抗體陽性的患者以皮膚損傷為主，主要表現為皮膚潰瘍、甲周紅斑、指端缺血壞死、Gottron 征等。曹華等[6]的研究發現，抗MDA5 抗體的陽性率與皮膚潰瘍的發生率相關，且抗體水平與皮膚潰瘍的深淺和發生部位相關。抗體水平＞500 U/ml的患者皮膚潰瘍均為深在性伴壞死結痂且累及多個部位，而抗體水平＜500 U/ml 的患者皮膚潰瘍均較為淺表、單一，這與國外報道一致[7]。可能是由于血管內皮細胞長時間暴露于高水平的Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）所致。MDA5 由IFN-Ⅰ誘導，IFN-Ⅰ可致血管內皮細胞功能障礙，同時激活內皮前體和內皮細胞中重要的抗血管生成途徑[8]，從而導致血管炎性皮損的發生。

2.2 肌肉癥狀 CADM 患者一般很少出現肌痛、肌無力、肌酶學等的改變，有研究[9]通過對抗MDA5 抗體陽性DM 合并ILD 患者的肌肉活檢標本研究發現，此類患者肌肉上肌酸激酶誘導型NOS 表達增加，并與肌肉再生和細胞應激共存，提示肌酸激酶誘導型NOS 的表達可能為自身的保護性機制。這可能是CADM 患者很少出現肌痛、肌力下降等肌肉表現的原因之一。

2.3 聲嘶、嗆咳 曹華等[6]的研究發現，抗MDA5 抗體水平高的患者發生嗆咳、聲嘶等的發生率高于抗體水平低及抗體陰性的患者，Wong V 等[10]的研究也發現抗MDA5 抗體陽性的患者容易并發聲音嘶啞，這可能是呼吸肌受累的表現，往往提示著預后不良，容易發生吸入性肺炎而加重ILD 的進展。

2.4 關節炎、關節痛 抗MDA5 抗體陽性患者較陰性患者更易出現關節癥狀。Fiorentino D 等[11]報道40%的患者可出現手部腫脹，70%的患者出現關節炎/關節痛。李夢圓等[12]報道提出64%的抗MDA5 患者出現關節病變，較陰性患者明顯增加，與陳芳等[13]報道一致。部分患者還會出現對稱性多關節腫痛，甚至RF 升高等RA 表現，多因皮疹不明顯而誤診為RA，臨床上應注意鑒別。

2.5 縱膈氣腫 縱膈氣腫是皮肌炎中一種少見但病死率極高的并發癥。據報道，其發生率為2.2%～8.33%[14]，臨床上若出現頸部皮下氣腫、呼吸困難、胸痛三聯征時，應首先考慮縱隔氣腫的可能。出現縱膈氣腫的患者皮下一般可觸及“握雪感”。目前關于縱膈氣腫的發生機制不清，有學者認為是血管炎和肺纖維化導致[8，15]。血管炎使肺泡壁、支氣管壁壞死，粘膜屏障破壞，氣體滲入縱膈導致縱膈、皮下氣腫；肺纖維化可引起靠近縱膈的胸膜下發生小片肺不張，形成肺大泡，肺大泡一旦破裂穿透胸膜，氣體進入縱膈組織形成縱隔氣腫。此外，此類患者使用大劑量激素后肺間質組織削弱，也可導致或加速縱膈氣腫的形成。由于縱隔氣腫可能在CADM 診斷前發病，所以檢測抗MDA5 抗體將為縱隔氣腫患者的早期診斷提供重要線索。郭子維等[16]報道的DM 合并縱膈氣腫患者發病前后均并發了肺部感染，難以控制的肺部感染亦可導致肺泡壁粘膜損傷，當肺泡壓力升高時即可導致縱膈氣腫的形成，是縱膈氣腫預后不良、的重要原因之一。

2.6 肺部病變 國內外多項研究表明，抗MDA5 抗體陽性的患者發生ILD 的概率明顯高于抗體陰性的患者，且進展為RPILD 的概率是陰性患者的20 倍左右。陳芳等[13]通過比較PM/DM、其他結締組織病（SLE、pSS、RA）、肺部感染及健康對照者的抗MDA5抗體發現，抗MDA5 陽性的ILD 患者的生存時間均＜6 個月，且大多數患者在發病后可發展為RPILD，進展為嚴重呼吸困難，盡管經積極的激素、免疫抑制劑等治療，但病死率仍較高。同時，該研究首次發現肺部感染患者抗MDA5 抗體均為陰性，排除了DM 合并RPILD 患者可能同時存在感染對檢測結果的影響。因此，抗MDA5 抗體可作為CADMILD 的血清學特異性指標。通過動態監測抗MDA5抗體水平，有助于預測肺間質病變的臨床進程，更好地預測治療目標及監測治療反應。

2.7 實驗室指標 目前診斷ILD 的方法有肺活檢、肺功能、HRCT 和血清學標記物等。但肺活檢存在創傷、且不能完整反映整個肺部受累情況，肺功能受到患者自身條件影響，HRCT 昂貴且掃描最佳間隔時間不易控制等不足。因此，尋找對診斷CADM-ILD特異性跟靈敏性高的血清學指標物具有重要的臨床意義。多項研究指出，抗MDA5 抗體陽性的DM 合并ILD，初始血清高SF、IL-6、IL-8、IL-15、KL-6、IFN 等升高是ILD 患者預后不良的危險因素[18-20]，可用于監測對治療的反應。因此尋找ILD 的預警血清學指標，尤其針對進展較快的類型，及早干預，對于改善DM 患者的預后具有重要意義。

2.7.1 KL-6 KL-6 是一種粘蛋白樣糖蛋白，主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞。KL-6可加速人類肺成纖維細胞的增殖并抑制其凋亡，KL-6 的升高可刺激間質性肺病中的纖維化過程，通過誘導移行和成纖維細胞的積累促進肺泡內纖維化。近年來，循環中的KL-6 被證明是各種類型ILD活動性的敏感指標。有研究指出，RPILD 患者KL-6水平明顯高于緩解/穩定期，經治療后KL-6 水平顯著降低。因此測定血清KL-6 的濃度可以預測和評估此類患者的預后，為治療提供一定的臨床依據。同時有研究[19]提出抗KL-6 mAb 可成為潛在的靶向治療位點，為RPILD 的治療提供新的思路。

2.7.2 SF SF 是鐵儲存的主要分子，SF 可以由肝臟、T 細胞和巨噬細胞分泌。CADM 患者免疫失調，大量促炎因子產生，激活巨噬細胞，巨噬細胞進一步分泌SF 促進炎癥反應的發生。Gono T 等[19]發現抗MDA5 陽性患者的ILD 臨床表現、嚴重程度與SF有顯著的相關性：血清SF 水平為1500 ng/ml 的患者死亡率顯著高于＜1500 ng/ml 的患者；血清SF 水平為500 ng/ml 患者的預后較＜500 ng/ml 的患者明顯不佳，而所有血清SF 水平為1600 ng/ml 的患者均死亡。因此監測血清SF 的水平同樣可以預測和評估病情的嚴重程度。

2.7.3 IL-15 IL-15 由單核巨噬細胞分泌，可調節天然殺傷細胞（NK 細胞）的激活和增殖，其主要作用是殺死被先天免疫系統感染的病毒。Takada T 等[7]回顧性分析了26 例抗MDA5 抗體陽性的ILD 患者的細胞因子濃度發現，死亡患者生前的血清IL-15的濃度顯著高于幸存者，同時該研究表明，IL-15 以及由IL-15 誘導的IL-10 可能通過CTL 協同破壞肺組織和NK 細胞，加重肺病變，IL-15 至少在具有抗MDA-5 抗體的ILD 中可能是生物治療靶標。

2.7.4 IFN IFN 分為Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型IFN 包括IFNα、lFNβ、IFNω。Ⅱ型IFN 主要是IFNγ，Ⅰ型主要由單核細胞及成纖維細胞產生，介導和調節天然免疫。Ⅱ型IFN 由激活的CD4+、CD8+T 細胞和NK 細胞產生，調節特異性免疫。Horai Y 等[22]的研究指出，抗MDA5 陽性的ILD 患者的IFN-α 水平高于抗MDA5 陰性的ILD 患者，特別是RPILD。但Liao AP等[17]發現，DM 患者血清IFN-β 水平和檢測陽性率均顯著高于其他肌病患者和健康人，而DM 患者的血清IFN-α、IFN-ω 水平和檢測陽性率與正常組無明顯差異。因此，關于IFN-α 和IFN-β 在抗MDA5陽性ILD 患者中誰的臨床意義更大，目前尚無定論，但可以明確的是Ⅰ型IFN 參與了抗MDA5 陽性DM 患者的發病，監測血清學IFN 水平對預后及診療有一定的指導意義，但仍需更大的臨床樣本數據支持。

3 治療進展

本病目前尚無成熟、統一的治療方案，臨床上主要基于經驗性治療及部分小規模臨床研究結果進行試驗性治療。由于本病常并發危及生命的RPILD，治療初期需要針對肺臟受累給予初始強化治療，并且在治療中嚴密隨訪和監測患者肺部影像學及肺功能變化。

3.1 糖皮質激素 糖皮質激素是IIM 合并ILD 的基礎治療，部分患者需接受激素沖擊治療。但關于激素使用劑量、療程及減量方案目前未有統一的方案或共識。臨床上普遍在疾病早期采取較大劑量激素沖擊，約半數患者對激素治療反應良好，但抗MDA5抗體陽性DM 合并RPILD 時，單用激素治療效果不佳[20]。大量臨床經驗和文獻報道均提示大劑量激素單藥治療雖可能臨時改善患者一般狀況和呼吸癥狀，但對改善RPILD 預后通常無效，而且明顯增加了機會性感染和死亡的風險。因此，目前許多專家不建議糖皮質激素沖擊治療以免過度抑制免疫功能。相反，適度的免疫抑制治療及加強支持治療更應被重視。

3.2 鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）CNI 通過抑制T 細胞活化發揮治療作用，T 細胞在IIM 合并ILD 的進展中起著至關重要的作用。環孢素（CsA）通過與環孢素A 受體結合抑制鈣調磷酸酶的活性，而他克莫司（TAC）通過與T 淋巴細胞內的FK506 受體結合蛋白12 結合而起到抑制T 細胞活性的作用。TAC 的藥理作用是CsA 的100 倍，且半衰期較CsA 長，因此TAC 阻斷T 細胞的活性及抗增殖能力是CsA 的100 倍以上，臨床上常根據患者的個體差異選擇不同的方案，對于CsA 效果不佳的患者，TAC 能成為很好的替代方案。

3.3 環磷酰胺（CTX）CTX 作為一種烷化劑，主要通過肝臟P450 酶水解成醛磷酰胺再運轉到組織中形成磷酰胺氮芥，抑制細胞增殖，起到免疫抑制的作用。目前多見于糖皮質激素、CNI 及靜脈用環磷酰胺的三聯治療方案的報道。Kim Y 等[15]報告了1 例抗MDA5 陽性的CADM 患者，在使用激素、CNI、IVIG及局部外用激素后皮膚潰瘍等癥狀未得到改善，予靜脈環磷酰胺后皮損明顯好轉。因此，CTX 在治療DM 方面有其獨特優勢。

3.4 靜脈用人免疫球蛋白（IVIG）IVIG 具有充當免疫調節劑而不是免疫抑制劑的好處，該方法不會引起免疫抑制導致嚴重感染，是一種對于DM 合并RPILD 的一種新型療法。Lam SC 等[23]報道了1 例抗MDA5 抗體陽性的患者在連續2 個月使用IVIG 后皮損明顯改善，Cafardi JM 等[24]報道了2 例CADM患者在使用常規免疫抑制治療的基礎上使用IVIG后臨床癥狀亦明顯改善。提示IVIG 可能是治療RPILD 的一種安全有效的方案。但目前此種療法多見于個案報道，具體療效還需臨床上的大樣本研究證實。

3.5 血漿置換（PE）PE 是一種體外治療，可以從血漿中去除某些病理物質，如自身抗體、細胞因子、免疫復合物、內毒素和其他物質，從而起到治療作用。有研究[25，26]報道的多例抗MDA5 抗體陽性的RPILD患者在聯合使用了三聯療法（激素、CTX、IVIG）后病情未得到控制，而后進行了PE 治療，其病情得到明緩解，提示PE 能作為RPILD 患者一種可行的替代療法，但同樣需要臨床大樣本數據支持。

3.6 生物制劑 托法替尼是首個作用于JAK-STAT通路的新型口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。JAKSTAT 通路在單核/巨噬細胞相關細胞因子的產生和信號傳導中起著重要作用。因此，JAK 抑制劑可能抑制單核/巨噬細胞的活化，阻斷炎癥反應，從而延緩疾病的進展。Takatani A 等[28]報道的1 例抗MDA5抗體陽性的ILD 合并縱膈氣腫的患者在使用常規免疫抑制療法基礎上加用托法替尼，其臨床癥狀及實驗室指標均得到明顯改善。但目前關于托法替尼在本病的應用前景尚無定論，仍需要更多臨床研究證實。利妥昔單抗（RTX）是人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，作用于B 細胞表面的CD20 分子，導致B 細胞溶解，從而使致病性B 細胞克隆及產生的自身抗體減少，減輕對機體的損傷。有研究[29]回顧性分析了4 例應用RTX 治療的抗MDA5 陽性并發RPILD 的患者，經過治療后呼吸癥狀均有改善，其中2 例患者還脫離了連續性氧療。提示RTX 可能是RPILD 的有效治療方法，但目前僅限于個案報道，關于RTX 治療RPILD 的療效仍有待進一步臨床驗證。此外，還有巴利昔單抗、阿侖單抗、阿巴西普、托珠單抗、自體造血干細胞移植等多種新型療法用于ILD 的治療[30]。但目前均缺乏大數據支持，有待于更多的研究證實。

4 總結

抗MDA5 陽性DM 患者的病情往往較重，臨床上容易并發RPILD，進展較快，預后不佳，死亡率較高，早期可因臨床表現不典型而延誤診斷，且當前尚無統一的治療方案或指南，因此重視早期篩查抗MDA5 抗體及HRCT 檢查以期早期確診，且目前對于尋找更加明確的抗MDA5 陽性DM 合并ILD 患者的血清學生物標志物有重要的臨床意義。一旦診斷明確的患者應積極以激素、免疫抑制劑、人免疫球蛋白等聯合治療。目前新型生物制劑、HSCT 等在本病的治療上使用的越來越多，但其療效有待更大臨床樣本驗證。