中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對惡性腫瘤預(yù)后的影響

陳智丹，張遠(yuǎn)起

（廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000）

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是評價許多惡性腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一。目前，越來越多的證據(jù)表明，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在細(xì)胞增殖、侵襲和遷移以及對惡性腫瘤治療的反應(yīng)中具有至關(guān)重要的作用[1，2]。炎癥反應(yīng)會影響腫瘤患者的血液參數(shù)，如中性粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是一種容易獲得且價格便宜的炎癥指標(biāo)[3，4]，而NLR 升高是許多惡性腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)之一[5-7]。本文主要探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對惡性腫瘤預(yù)后影響的價值，以期為惡性腫瘤的預(yù)后評估提供幫助。

1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤中的作用機制

全身性炎癥在促進腫瘤進展中起重要作用。大多數(shù)惡性腫瘤會在受感染區(qū)域發(fā)展，如受到慢性刺激和炎癥，由炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)的腫瘤微環(huán)境在腫瘤形成過程、刺激增殖以及遷移和生存中起著重要作用[8]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)通過損傷DNA 和促進血管生成而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而促進了惡性腫瘤的發(fā)展[9]。中性粒細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子和趨化因子，包括白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子和髓樣生長因子，它們能促進腫瘤的進展，抑制免疫細(xì)胞功能，并誘導(dǎo)對細(xì)胞毒性藥物的抗性[9，10]。此外，淋巴細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，包括干擾素-γ 和腫瘤壞死因子-α，防止腫瘤免疫逃逸并調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)過程。淋巴細(xì)胞計數(shù)減少表明宿主對腫瘤的免疫反應(yīng)不足[11]。研究表明[12]，全身炎癥參數(shù)，如NLR 可以預(yù)測各種實體瘤的預(yù)后。因此，NLR 被認(rèn)為是易于確定且具有成本效益的炎癥生物標(biāo)志物。

2 NLR 與泌尿系惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系

目前，NLR 已被明確為腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物，可預(yù)測許多惡性腫瘤患者的生存率。治療前的NLR與腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。Shao Y 等[13]研究顯示，治療前的NLR 升高與腎細(xì)胞癌患者預(yù)后不佳有顯著關(guān)系，NLR 作為潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物，可以指導(dǎo)臨床治療決策，并為腎細(xì)胞癌患者選擇個性化的治療策略提供方向。Donate-Moreno MJ 等[14]對NLR對轉(zhuǎn)移性去勢性前列腺癌患者的預(yù)后影響進行了前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR 與轉(zhuǎn)移性去勢性前列腺癌患者的生存時間成反比。另有研究發(fā)現(xiàn)[15，16]，NLR 升高對泌尿系惡性腫瘤的總生存率、無進展生存率和無復(fù)發(fā)生存率有預(yù)測價值，在腎細(xì)胞癌、前列腺癌、肌肉侵入性膀胱癌、尿皮上部癌中，NLR 升高意味著更差的總生存率、無進展生存率和無復(fù)發(fā)生存率。但目前關(guān)于NLR 在泌尿系惡性腫瘤的預(yù)后的作用機制尚不明確，期待未來更多研究揭示其作用機制。

3 NLR 與胃腸道惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系

NLR 對胃腸道惡性腫瘤的預(yù)后同樣具有預(yù)測作用。NLR+CA19-9 可以獨立預(yù)測手術(shù)后胃癌患者的整體生存情況。Guo L 等[17]回顧性分析了458 例胃癌患者的NLR 及生存時間，結(jié)果提示高NLR（≥1.96）與胃癌患者預(yù)后不佳有關(guān)。NLR 與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管入侵、腹腔入侵、T 階段、N 階段、TNM 階段相關(guān)，并且是預(yù)測胃癌患者5 年生存時間的獨立預(yù)測因子。高NLR 可能是結(jié)腸癌晚期的有用預(yù)測標(biāo)記。Uludag SS 等[18]將592 例結(jié)腸癌患者根據(jù)TNM 分期分為2 個子組：早結(jié)腸癌患者和晚期結(jié)腸癌患者，結(jié)果顯示晚期結(jié)腸癌患者的NLR 顯著高于早期結(jié)腸癌患者，而NLR、PLR 和PNI 則是預(yù)測早期直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥的重要因素，術(shù)前NLR＞2.8 是早期直腸癌患者不良DFS 的獨立預(yù)測因素。Xia LJ 等[19]對154 例早期直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高NLR、高PLR 和低PNI 與術(shù)后發(fā)病率上升有關(guān)。多項研究表明，NLR 對胃腸道惡性腫瘤的預(yù)后有重要作用。雖然手術(shù)治療、化療和靶向治療有效地改善了胃腸道惡性腫瘤患者的預(yù)后，但此類患者的預(yù)后仍較差。眾所周知，胃腸道惡性腫瘤是一類由環(huán)境和遺傳因素相互作用引起的疾病。一些炎癥因素，如NLR 和PLR 可能表明腫瘤微環(huán)境的變化，與胃腸道惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。這些信息可以為胃腸道惡性腫瘤臨床治療策略調(diào)整和后續(xù)工作提供科學(xué)依據(jù)。

4 NLR 與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系

NLR 作為接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后預(yù)測因子之一引起了廣泛關(guān)注。有研究表明，NLR 可能是接受各種系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者治療效果和預(yù)后的預(yù)測因子。Zeng YC 等[20]將接受一線系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌分為分子靶向藥物治療組、細(xì)胞毒性抗癌藥物一線治療組和一線使用細(xì)胞毒性抗癌藥物治療后使用免疫檢查點抑制劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR 是非小細(xì)胞肺癌患者中位治療失敗時間的顯著獨立預(yù)測因子。此外，也有研究表明，在轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中，NLR 同樣具有預(yù)測預(yù)后的價值。Ha H 等[21]的一項關(guān)于全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）是否與晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的硝基細(xì)胞療效的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，低SII、NLR 和PLR 與較好的PFS 相關(guān)。治療前NLR 與較差的非小細(xì)胞肺癌總生存率相關(guān)，治療后NLR 與較差的非小細(xì)胞肺癌生存率和復(fù)發(fā)率相關(guān)。Sebastian NT 等[22]研究將135 例接受化療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者納入研究，多變量分析顯示，治療前NLR≥5 與較差的總生存率相關(guān)（HR=1.82；95%CI：1.15～2.88；P=0.011），但不伴隨任何復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；治療后1 個月NLR≥6.3與復(fù)發(fā)或生存無關(guān)；治療后3 個月NLR≥6.6 與更差的總生存期（HR=3.27；95CI：2.01～5.31；P＜0.001)、任何復(fù)發(fā)（HR=2.50；95%CI：1.53～4.08；P＜0.001）、局部復(fù)發(fā)（HR=2.50；95%CI：1.40～4.46；P=0.002）和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（HR=2.53；95%CI：1.49～4.30；P＜0.001）相關(guān)。目前多項研究證據(jù)表明，NLR 與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后及非小細(xì)胞肺癌患者治療效果相關(guān)，NLR 有潛力成為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的標(biāo)記，對評估接受治療的非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果也有一定的價值。

5 NLR 與子宮癌預(yù)后的關(guān)系

研究認(rèn)為，高NLR 意味著更差的卵巢癌的OS和PFS。Zhao Z 等[23]進行了一項關(guān)于評估NLR 和PLR 對卵巢癌的預(yù)后影響的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高NLR 對卵巢癌的OS 和PFS 的預(yù)后不利（HR=1.70；95%CI：1.35～2.15 和HR=1.77；95%CI：1.48～2.12）。

6 NLR 與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

多項研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與乳腺癌的預(yù)后和生存率有關(guān)。Gago-Dominguez M 等[24]對NLR 與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示，乳腺癌的風(fēng)險隨著中性粒細(xì)胞百分比的增加而增加（95%CI：1.39～3.32，P＜0.001）和NLR（95%CI：1.26～2.97，P＜0.001）；淋巴細(xì)胞絕對值和百分比與乳腺癌風(fēng)險降低（95%CI：0.35～0.83、0.33～0.79，P=0.001、P＜0.001）有關(guān)。高NLR 與乳腺癌患者的不良OS 和DFS 相關(guān)。Ethier JL 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的高NLR 的中位截斷值中OS 的HR 為3.0，DFS 的HR為2.5，NLR 大于臨界值與更差的OS（HR=2.56，95%CI：1.96～3.35；P＜0.001）和DFS（HR=1.74，95%CI：1.47～2.07；P＜0.001）相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中也是相似的。NLR 是接受新輔助化療（NAC）的局部晚期乳腺癌（LABC）患者中病理完全緩解率（pCR）的獨立預(yù)測因素。Eren T 等[26]回顧性分析了2009 年～2018 年接受NAC 的131 例患者，將其分為pCR（+ve）和pCR（-ve）兩組，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計數(shù)低、NLR 低和淋巴細(xì)胞計數(shù)高的患者的pCR 率較高，多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，pCR的獨立預(yù)測因素是低NLR。該研究認(rèn)為，NLR 是接受NAC 的LABC 患者中pCR 的獨立預(yù)測因素之一。總之，目前的研究證據(jù)表明，NLR 對卵巢癌及乳腺癌等女性惡性腫瘤的預(yù)后也有一定的預(yù)測價值，將NLR 作為預(yù)測性卵巢癌及乳腺癌的臨床病理特征的生物標(biāo)志物，將增加此類患者預(yù)后的可預(yù)測性。

7 總結(jié)

在惡性腫瘤形成、進展和治療的背景下，炎癥和免疫之間錯綜復(fù)雜且不斷變化的關(guān)系給未來的研究帶來了許多挑戰(zhàn)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值作為一項價格低廉且容易獲得的可預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物，受到許多臨床醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。目前，NLR 與多種惡性腫瘤，包括泌尿系惡性腫瘤、胃腸道惡性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、女性惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。但目前對于NLR 的研究還相對局限，且大多以回顧性分析為主；對于NLR 的臨界值范圍也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。期待今后的相關(guān)研究將進一步明確NLR在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制。