肝切除術殘余肝體積的評估及其研究進展

王小飛 李德寶 夏鋒

肝癌占全球癌癥死因的第3位，我國癌癥死因的第2位。目前，外科手術依然是肝癌首選的根治手段。現在推崇的精準治療，不僅意味著技術上的精準切除，更意味著精準地選擇治療策略。肝臟具有自我再生的能力，在行肝切除術后，肝臟剩余體積(FLR)會發生增生反應，通常可以再生到術前的肝臟體積，但是肝功能恢復程度尚不能確定[1]。實施大范圍肝切除術仍然使病人面臨發生與肝功能不全相關的并發癥的風險。FLR已被證明是術后并發癥的一個強有力的獨立預測因素。隨著肝外科水平的提高，已有多種手段用于FLR的優化，以增加肝切除術之前的預期FLR的體積和功能，大大增加了由于預期FLR不足而無法切除的病人的可切除性。雖然門靜脈栓塞(PVE)等FLR優化技術作為術前策略取得了成功，但是它仍存在一定的局限性，并非適用于所有的病人。

一、FLR術前評估

1.FLR的體積評估：FLR體積評估的金標準是基于計算機斷層掃描(CT)的體積測量，通過該體積測量計算整個肝臟體積、腫瘤體積和FLR[2]。基于影像學技術，超聲和磁共振成像(MRI)也可以用于肝臟體積分析。在沒有潛在肝實質病變的病人中，30%以上的FLR體積通常與切除后良好的預后相關。對于慢性肝病病人，安全切除范圍取決于基礎疾病的性質和嚴重程度，以及病人全身狀況的特征。目前的數據表明，早期肝硬化、輕度脂肪變性和膽汁淤積病人切除的安全FLR范圍在40%以上，嚴重脂肪變性和膽汁淤積病人切除的安全FLR范圍則應更高，對于更晚期的肝硬化和門脈高壓的病人，即使是小的切除術也可能導致嚴重的不良預后。對于肝臟體積再生的干預，干預過程中可連續應用CT體積測量來監測體積增加，直到達到目標體積。由于腫瘤的大小和數量、擴張的膽管、可變的血管分布和肝實質的質量，CT體積測量對誤差敏感[3]。

為了克服FLR的CT體積評估的一些缺點，有人提出利用FLR體積比來評估FLR，如使用總功能肝體積(TFLV)、標準肝體積(SLV)和估計的總肝臟體積(eTLV)來估算，其中TFLV 是通過CT直接測量的，但SLV、eTLV是使用體表面積計算的。其中SLV計算公式為SLV(ml)=706.2×BSA+2.4(日本)，SLV(ml)=691×BSA+95(韓國)，SLV(ml)=794.41+1 267.28×BSA(美國)。CT體積測量法測量的FLR與TFLV、SLV、eTLV的比值叫做FLR體積比。據推測，與直接測量的FLR體積百分比相比，它可以更好地預測肝功能，盡管沒有提供經驗證據。在這3種計算方法中，FLR體積與TFLV的比率是基于不包括腫瘤的肝實質構成TFLV的假設上成立的，但是它對多發腫瘤病人可能不準確，可能低估病變超過成像分辨率的病人的腫瘤體積，以及可能低估膽管腫瘤病人在膽汁淤積時的肝臟體積[4]；而在評估肝臟萎縮或異常增大病人的FLR容積比時，通常使用SLV而不是TFLV來估計，比如需要肝移植的病人或化療后的病人，他們會出現肝萎縮， 基于TFLV計算FLR容積比會存在高估FLR比率的風險，進而可能導致對FLR充分性的估計不準確；由于eTLV也是基于體表面積，它的優缺點可以參照SLV的表述。迄今為止，只有少數研究比較了3種FLR評估方法之間的術后結果，從體表面積估計的SLV、eTLV是否比CT測量的TFLV 更能反映總肝功能仍不清楚。

作為替代方案，動力學增長率(KGR) 和肝臟體重比(LBWR)也被提出用于評估FLR，其中KGR是FLR隨時間增長的指標，LBWR是CT體積測量法測量的FRL體積與體重的比值[5]。肝臟健康且LBWR<0.5%的病人以及LBWR<1.4%的肝硬化病人已被證明存在肝切除術后肝功能衰竭的風險[6]。KGR和LBWR可能比FLR大小百分比或體積比更好地預測肝切除術后圍手術期的結果。

2.FLR的功能評估：由于肝體積不能完全等同于肝功能，而且肝細胞功能在肝臟中因增生萎縮存在著分布不均勻的情況，我們更多地依賴于FRL功能的評估，而不僅僅是體積。定量肝功能測試主要基于肝臟清除代謝物質的能力。吲哚菁綠(ICG) 清除試驗是世界范圍內肝臟手術中最常用的定量肝功能試驗，ICG僅通過肝臟從血液中去除，并在沒有肝內結合的情況下排泄到膽汁中。它通過計算15分鐘后肝臟中的ICG保留(ICGR15)來準確估計肝功能，ICGR15高于15%～20%表明肝功能儲備受損。Makuuchi標準可以根據ICG-R15值對肝切除的程度進行調整。一般認為Child Pugh A級、ICG15<20%～30% 是實施手術切除的必要條件。然而，ICG清除試驗對于評估肝臟增生后FLR功能的增加不是很有用，因為再生功能的增加伴隨著萎縮功能的降低，導致對總肝功能沒有凈影響[7]。

SPECT-CT、GSA、HBS等瞬時彈性成像越來越多地應用于評估誘導肝再生后肝功能增加的方案，可同時提供肝臟的形態學(視覺)和生理學(定量功能)信息,GSA閃爍掃描和HBS閃爍掃描已被用于識別可能存在PRLF風險的病人[3]。相對于SPECT-CT和HBS閃爍掃描，由于GSA放射性藥物尚未得到多個國家監管機構的批準,所以GSA的使用受到限制。HBS閃爍掃描還可為低FLR的病人選擇最合適的再生手段,用HBS評估的FLR功能可用作PVE后未來功能性肥大不足的預測指標，還可以指導篩選可能適合前期聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的分階段肝切除術(ALPPS) 或肝靜脈系統栓堵術的病人[8]。

目前，LiMAx和功能成像MRI等新技術也被引入作為術前評估肝功能的潛在技術。LiMAx是一種碳13(13C)-美沙西丁呼氣試驗，LiMAx測試與CT輔助體積/功能分析相結合，可以肝切除術之前或PVE之后直接可靠地計算未來的殘余肝功能[9]。MRI可以對實質脂肪變性或纖維化的區域進行評估，MRI功能成像類似于閃爍掃描方法，可以評估總體和區域肝功能。在接受肝臟增生預處理技術的病人中，將MRI作為FLR診斷和功能評估具有很大的可行性，但是在功能可視化和量化所需的示蹤劑數量方面仍面臨重大技術挑戰[10]。除了提供體積和功能數據外，其中一些研究還可以與其他三維重建軟件結合使用，以提供有關血管和膽管解剖特征、腫瘤范圍以及與重要結構的關系的相關信息，可用于指導安全規劃和執行肝切除術。

二、用于FLR體積優化的技術

在進行任何肝切除術之前，對FLR功能和體積的術前評估至關重要。對于FLR體積不足或者處于臨界狀態的病人必須采取優化體積的治療手段，例如PVE、兩期肝切除術和門靜脈結扎術(PVL)、TACE + PVE、放射栓塞術(RE)以及ALPPS。盡管這些手段作為術前策略取得了成功，但局限性依舊存在。這些肝體積干預策略的缺點是相關的并發癥發病率和死亡率，主要是在慢性肝病病人中。此外，這些策略推遲了確定性切除的時間，增加了疾病進展的風險。Tustumi等[11]的薈萃分析顯示,TACE+PVE與PVL/PVE一樣安全，ALPPS與PHLF、主要并發癥和死亡率的較高風險相關，RE呈現出與TACE+PVE相似的切除率和總生存期，但主要并發癥的發生率更高。

1.PVE：通過PVE增加FLR是提高肝切除術安全性的常規方法，自30多年前首次實施以來，已經積累了大量數據，證實其安全性和有效性。PVE兩種最常用的經皮進入門靜脈系統的途徑是同側和對側入路，兩種途徑各有各的優缺點,其選擇主要取決于操作者的經驗和偏好。PVE在門靜脈完全閉塞而沒有機會再通或側支形成時最有效[12]。對于慢性肝病、脂肪變性、纖維化和肝硬化病人，術前評估更為關鍵，這類病人在進行擴大肝切除術時需要更加謹慎地評估FLR。在肝切除術前接受PVE的肝硬化病人已被證明比未接受PVE的病人并發癥的發生率低[13]。對于肝細胞癌和肝硬化病人，TACE+PVE已被證明會使栓塞的肝臟萎縮并導致FLR更大程度的肥大[14-15]。PVE也存在局限性，嚴重門脈高壓、膽道梗阻、無法糾正的凝血病和腎功能不全會顯著影響肝臟肥大，因此不適合進行PVE[16]。此外，在栓塞和切除之間的間隔內疾病進展的可能性也是PVE 最常被提及的局限性，除了腫瘤生長的基線速率之外，由于PVE 后營養因子的釋放，可能會發生加速的腫瘤進展[17]。

2.ALPPS：ALPPS作為兩階段肝切除術的完善，這項新技術將切除的極限推到了一個被認為不可能達到的維度上，然而，此項技術備受爭議。ALPPS和PVE的組合，消融輔助旨在減少第一階段后并發癥率的進一步發展。同時，隨著腹腔鏡和機器人ALPPS等手術技術的進步，在病人的選擇上更加廣泛。該技術的主要限制是其與并發癥率，死亡率和PHLF的發生密切相關，此外，它要求施行兩次外科手術。目前提出了很多改進的ALPPS方法，但是它們的成功仍未得到驗證。例如PVE聯合肝腫瘤動脈超選TACE的降期右肝巨大肝癌切除術(改良ALPPS)，采用全血管腔內介入技術促進肝臟快速增生，將傳統ALPPS一期手術做到了真正意義上的微創化，病人更易接受，擴大手術適應證，提高肝切除術后安全性。ALPPS無疑提高了原發性肝惡性腫瘤病人的切除可能，尤其在CLRM中[18]。Chan等[19]對148例接受FLR體積優化的肝細胞癌病人的研究表明，與PVE相比，ALPPS 改善了與肝炎相關的肝細胞癌的切除率，且其安全性與PVE相當，但對肝硬化病人中的FLR功能沒有明顯影響。最近有研究表明，在FLR體積增加的早期階段，ALPPS和PVE組合的作用效果要優于ALPPS；此外，接受連續PVE和部分ALPPS治療的病人比接受ALPPS治療的病人更有可能獲得足夠的FLR。因此，PVE的最初應用和ALPPS的后續應用似乎是合理的[20]。ALPPS對于術前提升剩余肝體積的作用是毋庸置疑的，該技術應該作為臨床現有技術的補充，尤其是在PVE失敗后或具有極小FLR的病人中。發揮ALPPS的優勢關鍵在于選擇合適的病人。

3.RE：RE是誘導FLR肥大的另一種選擇，其中90Y放射性栓塞越來越多地用于肝癌和肝轉移癌的治療。在手術過程中，90Y微球局部注入肝動脈分支，主要作用機理是腫瘤組織的氧供應受限有利于輻射誘導的自由基的產生，自由基可導致雙鏈DNA斷裂和不可逆的腫瘤細胞損傷并造成腫瘤細胞壞死[21]。RE 可以誘導類似于PVE的體積變化并可持續較長時間，經RE治療6周后出現FLR肥大，并隨著時間的推移增加，在10～26周中位數達到35%[20]。近年來，Yttrium-90(90Y)的放射性栓塞已成為TACE的替代品[22]。90Y放射栓塞后，會有不同程度的反向肝肥大，除了具有誘導FLR肥大外，同時提供腫瘤控制的作用。相比于PVE，抗腫瘤效應使它更具有吸引力。但是有報道指出，PVE導致的FLR肥大明顯優于90Y[23]。從理論上講，接受RE的病人可能會增加并發癥的風險,比如會造成慢性缺血，使肝細胞更容易受到后續輻射損傷。因此，有必要進一步研究RE方法在治療肝癌病人中的作用、最佳輻射劑量和病人選擇。

三、展望

在腫瘤手術中，成功的最終評價標準仍然是總生存。盡管在過去的幾十年中肝癌的治療已經取得了巨大進步，但PHLF仍然是肝切除術后并發癥發病率和死亡率的主要原因，其中FLR被認為是PHLF最重要的預測因素。因此，完善FLR功能和體積的術前評估對進行肝臟切除術的預后至關重要。對于FLR體積不足或處于邊緣體積的病人，必須采用體積優化策略。病人選擇、技術方法、報告標準和結果衡量標準的不一致限制了這些技術之間的比較，對于優化策略的選擇還是基于臨床經驗。只有進一步闡明這些技術產生的基礎機制和結果，才能夠更好地為病人提供安全、有效和個性化的肝再生方法。進一步完善肝功能術前優化、術前肝臟支持、肝臟輔助設備支持以及增強肝臟再生等方面，肝臟切除手術將會具有更大的安全性，并發癥發病率和死亡率也會隨之降低。