成人Still病繼發噬血細胞綜合征1例

唐慧婷，蔣衛紅

患者，女，54歲，因“發熱10 d”于2019年9月28日入院。體溫最高為38.6℃，發熱前有畏寒、寒戰，伴大腿部散在針尖大小點狀皮疹，當地診所予以抗感染治療無明顯好轉。既往體健，無飲酒史。查體：雙側大腿散在針尖樣紅色皮疹，壓之可褪色，未觸及腫大淋巴結，余無異常。實驗室檢查：WBC 15.38×109/L，PLT 335×109/L，Hb 113 g/L，ESR 105 mm/h，纖維蛋白原(Fib)8.23 g/L，血清鐵蛋白(SF) 3 195 ng/ml，LDH 389 U/L，ALT 41 U/L，AST 38 U/L，降鈣素原、血脂正常，抗核抗體、類風濕因子、血管炎抗體均為陰性。腹部CT示脾大，心臟彩色超聲及肺部影像學未見異常。入院后予以經驗性抗感染治療1周，患者仍有發熱，體溫波動在39℃左右，出現咽痛、膝關節疼痛，多次血培養(細菌、真菌)及衣原體、支原體、TB-spot、EBV、CMV等病原學相關檢測均為陰性，骨髓活檢未見噬血現象，根據Yamaguchi標準[1]，考慮成人Still病，遂于入院第8日開始激素(地塞米松5 mg)抗炎治療。治療期間，患者仍有高熱，最高達40℃，頸部出現新發針尖樣紅疹，完善及復查相關指標，SF>20 000 ng/ml，Fib 0.98 g/L，PLT 99×109/L，Hb 79 g/L，LDH 1 803 U/L，TG 14.23 mmol/L,CD25 5 096 U/ml，NK細胞2.21%。依據HPS/HLH-2004標準[2]，診斷噬血細胞綜合征，遂加大地塞米松用量(15 mg/d)，并予以人免疫球蛋白10 g沖擊治療3 d，因成人Still病難以明確，暫未加用免疫抑制類藥物，后發熱逐步控制、皮疹逐步消退、關節疼痛改善，動態復查鐵蛋白、血常規、血脂、LDH等指標逐步改善，噬血細胞綜合征得到糾正，逐步減少激素用量，第23天過渡至潑尼龍片50 mg/d口服，回顧整個病史后，診斷為成人Still病繼發噬血綜合征，患者帶藥出院治療，隨訪1年，患者體溫正常，噬血細胞綜合征未復發，病情穩定。

討 論成人Still病(adult onset Still’s disease, AOSD) 是一種病因不明，以高熱、一過性紅色風團樣皮疹和關節痛為典型三聯征的罕見系統性炎性疾病[3]，而本例患者恰恰缺乏典型癥狀(關節疼痛不足2周且無典型皮疹)，對初始劑量激素治療效果不佳，使筆者在診治過程中對該診斷一度存疑。近年來，AOSD患者中已報道過各種不典型的皮疹及無關節炎或隨著疾病逐步進展的關節炎病例[4-5]，因此需細心排除。目前推薦應用較多的是Yamaguchi診斷標準[1],主要標準:發熱≥39℃并持續1周以上，關節疼痛持續2周以上，典型皮疹，WBC≥15×109/L;次要標準:咽痛、淋巴結或脾腫大、肝功能異常，RF和ANA陰性。確診需要符合上述至少5項條件,其中至少滿足2項主要條件,并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風濕性疾病等。本例患者滿足成人Still病的診斷(持續高熱，白細胞≥15×109/L，咽痛，肝功能異常，脾大，且基本排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他風濕性疾病)。

噬血細胞綜合征(HPS)是以高熱、全血細胞減少、淋巴結腫大、肝脾腫大和鐵蛋白水平升高為主要特征的高炎性反應綜合征[6]，可分為原發性和繼發性兩類。AOSD與HPS臨床表現有很多重疊之處且AOSD本身又可繼發HPS[7]，給鑒別診斷帶來一定困難。目前常用的診斷標準為HPS/HLH-2004標準[2]，符合以下2條之一即可診斷HPS：(1)符合HPS的分子診斷學；(2)滿足以下8條中的5條：發熱，體溫>38.5℃，持續>7 d；脾大；血細胞減少(累及2系或3系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L；高三酰甘油血癥(≥3 mmol/L)和/或低纖維蛋白血癥(≤1.5 g/L)；在骨髓、脾、腦脊液或淋巴結發現噬血細胞；NK細胞活性減低或缺乏；鐵蛋白≥500 ng/ml；CD25≥2 400 U/ml。該患者滿足噬血細胞綜合征診斷(發熱；脾大；血細胞減少癥；纖維蛋白原≤1.5 g/L；SF>20 000 ng/ml；NK細胞活性降低；CD25≥2 400 U/ml)。HPS一旦出現，病情進展迅速且病死率極高，病死率高達50%[8]，因此早期識別及治療極為重要。

血清鐵蛋白對AOSD診斷有著重大意義，血清鐵蛋白可作為AOSD的診斷工具，且升高程度與疾病活動性相關，據報道，在合并HPS的AOSD患者中，血清鐵蛋白平均水平高達18 179 ng/ml[9-10]，本例患者SF>20 000 ng/ml，但筆者忽略了這一指標，未進行動態監測，因此在高水平的SF患者中，需警惕AOSD可能。

目前AOSD尚無統一的治療方案，主要為經驗性治療，糖皮質激素是全身表現患者的一線治療，潑尼松龍推薦的初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，對于病情嚴重者，常需用大劑量激素(潑尼松≥1.0 mg·kg-1·d-1)，而糖皮質激素也是HPS的一線治療方案，本例患者在激素治療過程中雖未完全明確診斷，但激素的足量治療使得患者病情得以好轉。

綜上所述，需提高對無典型特征的AOSD的認識，對于血清鐵蛋白升高、不明原因的發熱伴或不伴關節痛、典型皮疹，咽痛、肝脾及淋巴結腫大而抗生素治療無效者，需警惕AOSD可能。同時，在治療AOSD的過程中，需警惕部分病例易發生與免疫相關的HPS，血清鐵蛋白與疾病活動性相關，當血清鐵蛋白極度升高，出現肝功能障礙，高三酰甘油血癥和血細胞減少，即使無骨髓相關診斷，也需意識到HPS的可能性，應進一步完善NK細胞活性、CD25等對HPS早期診斷較敏感的指標，進行骨髓活檢和肝脾活檢以積極尋找病理學證據，以便早期診斷與治療，降低HPS患者病死率。