垂體腺瘤卒中繼發缺血性腦梗死研究進展

張豪綜述 郭建忠，張剛利審校

垂體腺瘤卒中是指垂體腺瘤突然出血或梗死，造成鞍內壓力急劇增高，壓迫臨近組織的一種臨床疾病。常發生在無功能腺瘤中，可表現出顱高壓癥狀如頭痛、惡心、嘔吐，顱神經麻痹，視力障礙及垂體功能減退，嚴重者甚至可伴有意識障礙[1-3]。

垂體腺瘤卒中后導致腦血管痙攣或腫瘤壓迫周圍組織可誘發缺血性腦卒中。垂體腺瘤卒中導致腦梗死發病機制復雜，臨床癥狀相較于無腦梗死的垂體腺瘤卒中更為嚴重，病情發展更為迅速，意識障礙的發生率更高。患者預后欠佳，多伴有神經功能障礙。現對垂體腺瘤卒中后腦梗死發病機制、臨床表現、治療進展等方面進行綜述。

1 發病機制

垂體腺瘤卒中后發生缺血性腦梗死發病機制復雜。目前，認為是由于血管痙攣或腫瘤壓迫致使腦組織缺血缺氧而繼發腦梗死，也有垂體腺瘤手術后血容量不足導致缺血性腦卒中的病例[4-5]。Zou等[6]通過分析36例垂體瘤卒中繼發腦梗死病例，發現22例垂體瘤卒中相關性腦梗死的原因為血管受壓，15例和3例分別與腦血管痙攣和低血壓有關。

1.1 腫瘤壓迫動脈導致缺血性腦梗死 垂體腺瘤或瘤卒中后形成血腫壓迫附近的動脈是導致垂體瘤卒中繼發腦梗死的重要因素，占61%[3，6]。在垂體腺瘤合并腦梗死病例中予以MRA、CTA或腦血管造影，結果顯示腺瘤明顯壓迫周圍大血管，導致管腔節段性狹窄或者完全閉塞[7]。年齡、腫瘤大小、蝶竇黏膜增厚與垂體瘤卒中后頸內動脈狹窄的發生密切相關，而在這些因素中，年齡是一個獨立的預測因素[8]。

研究發現，垂體腺瘤或瘤卒中后形成血腫，常壓迫一側或雙側的頸內動脈海綿竇段或床突段、大腦前動脈和大腦中動脈，其中以頸內動脈受壓最為多見(占58.7%)，也有穿通動脈受累的報道[4，9-10]。此外，先天性腦血管發育不良也與繼發性腦梗死相關。Rebeiz等[11]曾報道因垂體腺瘤卒中后增大而使一側大腦前動脈受壓，導致雙側尾狀核梗死，而MR顯示對側A1段缺如。其機制可能是腺瘤壓迫一側大腦前動脈，而對側A1段先天性缺如導致失代償，引發缺血性腦卒中。

1.2 血管損傷導致缺血性腦梗死 頸內動脈損傷也是垂體瘤卒中繼發缺血性腦梗死的發病原因之一。在垂體腺瘤的手術操作過程中，對垂體腺瘤周圍血管組織的牽拉或灼燒，導致血管損傷，繼而血小板聚集、血管內血栓形成、血管收縮，致使管腔狹窄，腦組織缺血缺氧甚至梗死。Gupta等[12]在經蝶竇切除垂體腺瘤手術過程中剝離頸內動脈時發生輕微損傷，隨后出現右側大腦中動脈灌注區域腦梗死，考慮是ICA損傷導致的腦梗死。

瑞典學者Olsson等[13]回顧性分析了2 795例的垂體腺瘤患者，發現無功能垂體腺瘤且伴有2型糖尿病的患者更容易發生腦血管意外，其發病率較其他患者可增加3～6倍。動脈粥樣硬化導致垂體腺瘤卒中術后腦梗死也有發生[14]。因此，對有吸煙、高血壓病、糖尿病和動脈粥樣硬化疾病等腦血管病危險因素的老年患者，應進行術前頸內動脈狀況評估。對于此類患者，即使頸內動脈受到極小程度的損傷，也會極易出現腦血管血栓栓塞[12]。

1.3 血管痙攣導致缺血性腦梗死 繼發性蛛網膜下腔出血后血管痙攣可致使垂體瘤卒中患者發生缺血性腦梗死。Chong等[5]發現垂體腺瘤卒中者術后查頭顱CT提示缺血性腦卒中伴蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)，既往無腦卒中病史。研究認為是由于患者術后并發SAH，導致血管痙攣，致使腦組織缺血、缺氧，而發生缺血性腦卒中。目前，學者對SAH導致腦血管痙攣的研究亦可證實這一觀點。有研究結果表明，SAH引起大腦皮質彌散性去極化及血管內皮功能障礙可引起血管痙攣而發生缺血性腦卒中[15]。Hartings等[16]用動物模擬實驗證實，SAH能使大腦皮質在早期發生急性缺血性改變，將紅細胞降解產物作用于大鼠大腦皮質后出現大腦皮質缺血性梗死。由于紅細胞的分解產物在大腦皮質中引起廣泛的去極化波，并以此干擾神經—血管單元內不同細胞間的功能耦合，增加血管平滑肌細胞內鉀離子和鈣離子濃度，引起病理性血管收縮反應。此外，彌散性去極化可導致血腦屏障功能障礙，使鉀離子和紅細胞從血管內滲出，從而加劇了皮質小動脈的血管收縮反應，加重腦組織缺血。

研究發現，血管外紅細胞降解產物可進入血管壁，干擾細胞內一氧化氮(NO)信號通路，降低內皮細胞對NO的利用率，加速NO清除，而導致血管內皮細胞中NO水平降低[17-18]。血管周圍紅細胞降解產物也可通過增加細胞內縮血管物質致使血管痙攣[19]。此外，Ahmed等[20]發現無SAH的垂體瘤卒中患者也可發生雙側大腦前動脈供血區域腦梗死，認為其機制是垂體腺瘤刺激機體分泌過多的血管緊張素、鞘氨醇代謝物及內皮素等縮血管物質致使血管痙攣。

2 臨床表現

2.1 以垂體腺瘤卒中為主要臨床表現

2.1.1 頭痛： 頭痛是最常見癥狀，約占71.70%[21]，表現為突發的眶后或額顳部霹靂樣頭痛、搏動性頭痛、偏頭痛等。其發生原因可能是腫塊占位效應、硬膜受牽拉、血液及壞死組織外滲入蛛網膜下腔、海綿竇內三叉神經受累。

2.1.2 顱神經麻痹： 顱神經麻痹常累及一側展神經和動眼神經，單獨的滑車神經受累少見。動眼神經麻痹是由腫瘤侵襲海綿竇壓迫神經[22]。腺瘤擴張性生長、出血壞死后組織水腫，壓迫動眼神經海綿竇入口，導致供應神經的血管閉塞[22-23]。有研究發現，伴有眼肌麻痹的垂體瘤卒中更易發生壞死、垂體功能減退、內分泌功能障礙[24]。

2.1.3 視覺障礙： 垂體腺瘤卒中伴腦梗死患者出現視覺障礙占47.8%[21]，多為腺瘤出血后向鞍上擴展導致視交叉或視神經受壓，表現為視野缺損，視力下降或喪失。視力和視野損害并非同時存在。當患者視力完全喪失時較難恢復。視野缺損表現為雙顳側偏盲、象限盲，嚴重者可表現為單眼盲或雙眼全盲。

2.1.4 激素紊亂： 垂體瘤卒中后突然大量的垂體組織壞死可表現激素分泌異常。垂體前葉內分泌功能受影響尤為明顯，大多數垂體卒中患者(約80%)表現出一種或多種垂體前葉激素缺乏，常見有促性腺激素缺乏(占75%)、促腎上腺皮質激素缺乏(占70%)、促甲狀腺素缺乏(占50%)[25-26]。嚴重的促腎上腺皮質激素缺乏所致急性繼發性皮質醇功能不全，是垂體瘤卒中患者死亡的主要原因[27-28]。電解質紊亂常由嚴重的低皮質激素血癥和下丘腦的抗利尿激素異常分泌綜合征所致，常表現為低鈉血癥。其他癥狀可表現為垂體危象、乏力、厭食、體質量減輕等，可能是垂體功能衰竭引起的激素失衡所致。

2.2 運動及感覺功能障礙 垂體瘤卒中后繼發腦梗死可表現為神經運動系統功能障礙，常伴有意識障礙，其臨床表現取決于受累血管支配的腦皮質區域，以頸內動脈(58.7%)最為常見，其次為大腦前動脈(32.6%)、大腦中動脈(24.0%)[21]。大腦中動脈受累，可出現偏癱、偏身感覺障礙和失語[10]。Banerjee等[29]分析20例垂體腺瘤卒中合并單側腦梗死患者，其中17例表現為單側肢體或面部癱瘓，5例雙側梗死中有2例表現為肢體或面部癱瘓。在部分病例中神經運動功能障礙嚴重程度與垂體腺瘤卒中的臨床表現無相關性。Kasl等[10]發現有患者以右手感覺異常和失語為首發癥狀，24 h內快速發展為右上肢無力，出現意識障礙，而垂體腺瘤卒中的臨床癥狀輕微。有研究顯示， 21例垂體腺瘤卒中所致腦梗死患者中，有17 例出現意識下降，發生率高達81.0%[9]。

3 治 療

3.1 手術治療

3.1.1 手術適應證： 手術切除卒中的腺瘤可恢復受壓血管的血流并減少腫瘤內壓力，從而減少血液或血管活性物質滲入蛛網膜下腔，緩解腦組織缺血梗死。但有學者認為，對已發生腦梗死的患者，手術減壓后血管再通，隨之而來的再灌注損傷會使腦梗死轉化為腦出血[21]。因此，多數學者均不支持將繼發腦梗死單獨作為垂體卒中腺瘤切除的手術指征。Banerjee等[29]在一項病例回顧研究中也建議，將垂體腺瘤卒中腦梗死患者與未發生腦梗死的瘤卒中患者按照同樣的指導原則進行處理，即患者出現嚴重的視野缺損、意識下降和視力下降等癥狀時才是手術的適應證。

對于未發生缺血性腦梗死的垂體腺瘤卒中患者，瘤卒中后局灶性壓迫可能進一步加重，增加缺血性腦卒中發生的風險。因此，建議及早行腦灌注成像，不僅可以早期識別腦梗死風險，及時手術切除卒中腺瘤減壓，也可以防止腦梗死的發生。此外，應用維拉帕米和血管成形術治療垂體瘤卒中后血管痙攣，患者的運動功能也完全恢復[30]。

3.1.2 手術時機的選擇： 在垂體腺瘤卒中所致的繼發性腦梗死患者中，緊急手術切除卒中腺瘤的病死率明顯高于擇期手術[21]。有學者報道，在21例垂體腺瘤卒中繼發腦梗死患者中，7例接受緊急手術，有4例在術后死亡，而擇期手術的患者均存活[9]。分析其可能原因：一是大多數接受緊急手術患者病情較重，全身狀態差，垂體功能低下，激素及電解質紊亂，術后并發癥多；二是擇期手術患者術前給與激素替代治療和對癥支持治療后，電解質及激素紊亂得到改善，使患者術后病情總體穩定[21]。因此，擇期手術是一種相對安全的選擇。

3.1.3 手術方式的比較： 垂體瘤卒中的手術方式包括經蝶手術(內鏡或顯微鏡)和傳統開顱手術。與接受開顱手術的患者相比，經蝶竇入路治療垂體腺瘤不僅提供了良好的手術視野，創傷小，避免腦組織損傷，而且病死率也較低[21,31]。有研究表明，神經內鏡與顯微鏡經蝶手術對于非侵襲性垂體瘤(Knosp 0～2級)具有相似的切除率，而對于Knosp 3級的垂體腺瘤，神經內鏡的全切率明顯高于顯微鏡(67.8% vs 16.7%)，但與使用傳統顯微鏡相比，兩者術后視力視野改善及內分泌恢復情況無明顯差異。Kasl等[10]對1例垂體腺瘤卒中合并腦梗死患者予以內鏡下經蝶竇垂體腺瘤切除術，術后10周回訪僅留有輕微的運動性失語和偏癱，表明內鏡具有良好的安全性。

3.2 非手術治療 垂體腺瘤卒中患者中約80%表現為一種或多種激素缺乏。對伴有血流動力學不穩定、意識水平改變、視力下降或視野缺損的患者，Bajwa等[27]建議盡早開始經驗性使用類固醇激素進行替代治療，成人給予100～200 mg氫化可的松，然后每小時2～4 mg的維持劑量。及時激素替代治療可減少病死率，但在開始使用類固醇替代治療之前，應進行常規的生化和血液學檢查，以及促性腺激素、生長激素、睪酮、雌二醇、促甲狀腺素、游離甲狀腺素、催乳素和IGF-1等垂體激素的測定。

對伴有血管痙攣或腦梗死的垂體瘤卒中患者，維持高血容量、高血壓和血液稀釋即“三H療法”，以及使用鈣離子拮抗劑(尼莫地平)是常用的治療方法，但目前有學者提出“三N療法”即正常血容量、正常血壓和正常紅細胞比容。Gupta等[12]為血管痙攣患者給予選擇性通氣、“三H療法”預后良好。垂體腺瘤卒中時，常出現水電解質紊亂，應注意避免低血壓及低血容量，Chong等[5]曾報道因垂體腺瘤術后低血容量導致缺血性腦卒中的病例。

4 預 后

垂體腺瘤卒中并發缺血性腦梗死患者預后差，病死率可達26.8%～36.0%[9,21,29]。并發腦梗死的垂體腺瘤卒中患者與單純垂體腺瘤卒中者相比，其病死率增加了35倍。Banerjee等[29]在一項病例回顧研究中發現，25例病例中，總體病死率為36.0%(9/25)，其中5例為雙側腦梗死，3例死亡；雙側大腦梗死的病死率幾乎是單側梗死的2倍。

即使在存活者中仍有大部分患者伴隨神經功能障礙，表現為偏癱、失語和視力障礙等。研究報道，21例垂體腺瘤卒中并發缺血性腦梗死患者中，9例遺留不同程度的殘疾，占42.9%，其中4 例表現為偏癱，7 例視力障礙，占33.3%；僅5例預后良好，占23.8%[9]。在手術前積極糾正水電解質及激素紊亂的預后明顯優于急診手術[6]。對于未發生腦梗死的垂體瘤卒中患者，腦灌注成像可早期識別腦梗死風險，能明顯改善垂體瘤卒中患者預后，血清催乳素(prolactin，PRL)水平可預測垂體功能恢復，低PRL常預示著垂體功能較難恢復。

5 小結與展望

垂體腺瘤卒中并發腦梗死是一種神經外科急癥，較一般病因所致的腦梗死，臨床癥狀更為危重，病情更為復雜[21]。垂體腺瘤卒中繼發腦梗死常伴有激素紊亂，神經功能恢復較差，病死率較高。垂體腺瘤卒中導致腦梗死應盡早使用激素替代療法，手術以鞍區減壓切除卒中腺瘤為主。但國內近年來關于此疾病研究的文獻較少，國外現有的文獻多為病例報道，也缺乏對此疾病的系統性研究。因此，有待于進一步研究探索其內在機制及特點，為臨床診療提供新方案。