基于中藥新藥臨床試驗(yàn)中藥安慰劑的使用探討

呂祥，凌麗，夏英

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，上海 200071

安慰劑是不含有對(duì)要觀察的生理或病理現(xiàn)象有影響的成分，同時(shí)保持外觀、顏色、氣味、形狀、重量等與試驗(yàn)藥物保持一致。安慰劑效應(yīng)是指患者相信自己會(huì)被這種藥或方法治愈的強(qiáng)大信念對(duì)身體造成影響。采用安慰劑對(duì)照就是為了排除安慰劑效應(yīng)，最大程度上真實(shí)反映藥物的療效及安全性。原則上，在符合倫理學(xué)的前提下，應(yīng)用安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，充分考慮臨床價(jià)值在風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估中的重要性，以評(píng)價(jià)其是否具有上市價(jià)值。如何正確應(yīng)用安慰劑才能最大程度上真實(shí)反映出中藥的療效和安全性，哪些主要環(huán)節(jié)值得關(guān)注，筆者就此探討如下。

1 中藥安慰劑的應(yīng)用范圍

目前安慰劑使用范圍包括：①自限性疾病，如普通感冒、功能性疾病、病毒性肝炎等；②無(wú)有效治療藥物的疾病，如艾滋病、某些病毒性或自身免疫性疾??；③病程長(zhǎng)、病情反復(fù)的慢性病，如高血壓、糖尿病、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、抑郁癥[1]；④無(wú) 公認(rèn)陽(yáng)性對(duì)照藥的疾??；⑤采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)的疾病[2]，如腫瘤、癲癇、心力衰竭；⑥采用三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)的疾病，如鎮(zhèn)痛、抑郁癥、老年性癡呆等易受心理暗示影響的疾病。

為充分保護(hù)受試者利益，藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)充分掌握安慰劑對(duì)照的適應(yīng)證，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)部門(mén)可針對(duì)中藥安慰劑對(duì)照的適應(yīng)證范圍適當(dāng)給出一些建議性意見(jiàn)，盡量避免在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)假陽(yáng)性，以免無(wú)法真實(shí)反映藥物的療效及安全性。

2 中藥安慰劑使用存在的缺陷

2.1 基于倫理學(xué)方面的思考

安慰劑始終是倫理委員會(huì)專(zhuān)家討論焦點(diǎn)，其主要面臨爭(zhēng)議的問(wèn)題是：①若對(duì)受試者談知情時(shí)隱瞞可能接受安慰劑治療，導(dǎo)致在醫(yī)患關(guān)系中存在醫(yī)生被迫欺騙患者的行為；②若對(duì)受試者談知情時(shí)告知其可能接受安慰劑治療，導(dǎo)致部分受試者因懷疑接受安慰劑治療而對(duì)試驗(yàn)藥物產(chǎn)生抗拒（即反安慰劑效應(yīng)）；③安慰劑對(duì)照會(huì)產(chǎn)生可接受性等一系列的問(wèn)題，如延遲緩解疼痛、瘙癢等癥狀，醫(yī)患雙方都難以接受。

2.2 基于安全性和有效性的思考

中藥安慰劑的制作是一個(gè)擬形、擬色、擬味和擬氣的過(guò)程。在制作過(guò)程中，藥用輔料和食品添加劑的使用始終存在一定的安全隱患，常忽視長(zhǎng)期大量使用而帶來(lái)的毒性等安全性問(wèn)題。

在中醫(yī)臨床實(shí)際操作過(guò)程中，許多中藥傳統(tǒng)劑型具備自己特有的口味與外觀，此時(shí)安慰劑制作的要求更高，單純模擬與其外觀、口味相似的藥物有較大難度。如果在制作過(guò)程加入中藥有效成分或輔料，則在一定程度上會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效用，以致影響應(yīng)用安慰劑的意義。

3 中藥安慰劑使用時(shí)應(yīng)采取的主要方法

3.1 保證倫理的科學(xué)化和受試者利益的最大化

基于倫理學(xué)方面的考慮，中藥安慰劑的使用應(yīng)通過(guò)倫理委員會(huì)審批，同時(shí)取得受試者知情同意并自愿參與。為使受試者利益最大化、損害最小化，倫理委員會(huì)成員在審查試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)充分考慮方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性及合理性：①計(jì)算合理的樣本量；②設(shè)定合理的隨訪點(diǎn)和安全性檢查指標(biāo)；③密切關(guān)注不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生；④設(shè)立合理的終止標(biāo)準(zhǔn)；⑤建立相應(yīng)急救措施的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。

3.2 保障輔料或原料的安全可靠

在中藥安慰劑制作過(guò)程中，相關(guān)原料要嚴(yán)格符合《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB2760－2007）和《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)食藥監(jiān)安〔2006〕120號(hào)）。應(yīng)考慮與美國(guó)、日本和歐洲的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)接軌，并關(guān)注國(guó)際社會(huì)對(duì)食品添加劑和藥用輔料種類(lèi)管理采取的最新處置方式，采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，使質(zhì)量安全達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水準(zhǔn)。

3.3 確保與試驗(yàn)藥物的一致性

基于中藥成分的復(fù)雜性，建議盡量不要引進(jìn)過(guò)多的中藥有效成分，若加入少量試驗(yàn)藥物，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)某C味劑和色素進(jìn)行矯正；引進(jìn)輔料時(shí)，應(yīng)注意干擾安慰劑的“空白作用”，若輔料不能達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?，可適當(dāng)選擇具有一定藥理活性但與藥物療效無(wú)相關(guān)性的物料。

4 中藥安慰劑使用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

4.1 安全性

中藥安慰劑的安全性主要是指輔料或原料的選擇。在中藥安慰劑的使用過(guò)程中，需根據(jù)臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證、中醫(yī)證候等，考慮特定疾病治療過(guò)程中中醫(yī)的飲食宜忌等，結(jié)合現(xiàn)代研究的已有認(rèn)知進(jìn)行綜合分析，不能對(duì)試驗(yàn)藥物的有效性、安全性產(chǎn)生干擾。必要時(shí)可補(bǔ)充藥效試驗(yàn)或簡(jiǎn)單的毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)明添加成分的安全性。

4.2 客觀性

如何對(duì)中藥安慰劑進(jìn)行準(zhǔn)確的客觀化評(píng)價(jià)是中藥新藥研發(fā)所面臨的共性問(wèn)題。在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，一定要選擇符合中藥特點(diǎn)的安慰劑評(píng)價(jià)方法，如智能感官分析、化學(xué)指紋圖譜、質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)學(xué)模型等新技術(shù)，在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中不斷實(shí)踐、創(chuàng)新和發(fā)展，為制訂科學(xué)、合理和客觀的中藥安慰劑評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則提供依據(jù)。

4.3 可靠性

在中藥安慰劑制作過(guò)程中應(yīng)從源頭把關(guān)，如輔料或原料的質(zhì)量及安全等；另外，在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，要制定嚴(yán)格的防止藥物破盲的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以免藥物破盲發(fā)生。

5 展望

隨著我國(guó)藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的提高，中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑對(duì)照的運(yùn)用應(yīng)得到廣泛、足夠的重視。在盲法實(shí)施過(guò)程中，安慰劑可能對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定偏差。從中國(guó)文化、倫理及經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實(shí)不同角度考慮，安慰劑對(duì)照中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及合理的安慰劑制備，可最大程度上反映中藥的有效性和安全性。目前，人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)及美國(guó)食品和藥物管理局都要求安慰劑應(yīng)不含試驗(yàn)藥物的有效成分，其顏色、味道、氣味、質(zhì)地等都應(yīng)與試驗(yàn)藥物一致。因此，中藥安慰劑臨床使用要進(jìn)一步規(guī)范：①依賴安慰劑制作技術(shù)的進(jìn)步，為盲法實(shí)施奠定堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)；②借鑒客觀化的評(píng)價(jià)方法，為盲法實(shí)施提供重要的技術(shù)保障；③憑借嚴(yán)格的質(zhì)量控制，為盲法實(shí)施做好有力的質(zhì)量保障。

基于以上考慮，筆者提出：①針對(duì)中藥安慰劑制備原料的選擇、制作技術(shù)及評(píng)價(jià)方法，建議中醫(yī)藥行業(yè)形成一個(gè)共識(shí)和合理的規(guī)范；②針對(duì)中藥安慰劑對(duì)照的適應(yīng)證范圍，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局可適當(dāng)給出一些建議；③針對(duì)中藥安慰劑臨床使用，建議從國(guó)家層面出臺(tái)相關(guān)的管理規(guī)范和制度。