基于腸道菌群失調探討辛開苦降法治療糖尿病胃輕癱

陳彥旭，金智生，何流，張磊，李圓，宋小彪

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000； 2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550000

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病胃腸病變中的一個分支，長期存在于糖尿病各發展階段，其典型癥狀包括餐前過早飽腹感、餐后長時間飽脹、厭食、惡心、嘔吐、腹痛及食欲減退。有資料表明，高達50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者會出現胃排空延遲[1]。腸道微生態紊亂是腸道微生物組成或代謝狀態的病理改變，它增加了黏膜免疫反應和腸道的通透性，從而進一步導致胰島素抵抗和糖尿病及其并發癥的發生。目前治療DGP包括改善胰島素對血糖控制，并聯合止痛藥、促動力藥、止嘔藥和 胃電刺激法等[2]，以治胃為主，但療效不明顯且存在不良反應。筆者認為，基于辛開苦降以調節腸胃通降為核心，暢氣機為根本，立足于腸道菌群，重視臟腑兼顧，氣血陰陽并調，標本同治，可有效治療DGP。茲闡述如下。

1 現代醫學發病機制

1.1 自主神經病變

DGP與自主神經病變有密切聯系，也是目前研究較多的方向。胃腸道在接受交感及副交感神經支配同時，將刺激通過副交感神經傳遞給中樞神經。而糖尿病可引起自主神經異常，主要為神經軸突脫髓鞘改變、軸突收縮、神經傳導速度下降、神經元數量減少、神經超微結構改變、神經節樹突腫脹等。其調節的胃底和近端胃體容受性舒張和適應性舒張功能障礙，導致胃內壓力升高。研究顯示，糖尿病小鼠在高糖狀態下檢測出Toll樣受體4信號通路的表達和活性降低，胃腸壁內在神經元凋亡引起胃底及胃竇收縮力減弱，進而出現胃排空延遲[3]。而胃竇收縮幅度減少且幽門開放不協調，使胃排空時間延長，出現惡心、嘔吐、腹脹等[4]。所以，自主神經病變會導致DGP。

1.2 胃腸激素分泌異常

腦腸肽（ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）內源性配體，生長激素釋放肽（GHRP）-6是一種合成肽，兩者均可刺激生長激素（GH）釋放。研究表明，GHRP-6可改善DGP小鼠的胃排空延遲[5]。而ghrelin與其受體結合后通過中樞或外周環境調節胃腸運動，加速了胃排空效果。在持續高糖環境中的大鼠血糖升高和生長抑素水平降低導致對胃腸激素控制能力減弱，血漿中膽囊收縮素含量升高，抑制胃腸運動的作用加強[6]。血管活性腸肽（VIP）是廣泛存在于胃腸道神經元的抑制性腦腸肽，對胃腸動力起到抑制性調控作用，是參與胃腸蠕動調節的成分之一。研究表明，在高糖狀態下，機體會發生代謝紊亂，進而導致腸胃動力紊亂，VIP在血漿中釋放減少，故VIP水平下降亦可引發糖尿病胃腸功能紊亂[7]。

1.3 間質細胞病變

Cajal間質細胞（ICC）是胃腸道自主神經系統中的特殊間質細胞，是聯系胃腸道神經元與胃腸道平滑肌的中介，介導神經遞質和胃腸激素的傳遞，作為胃腸平滑肌的起搏細胞，控制著胃腸道平滑肌的收縮和蠕動。研究發現，在施加連續的高糖環境下，ICC產生結構性損傷且數量減少，最終導致胃腸動力功能障礙[8]。此外，ICC自噬通量受損是DGP病理基礎，其原因是自噬體與溶酶體的融合功能障礙，電針可減輕自噬抑制作用而改善胃動力[9]。研究表明，高劑量養陰和胃方可明顯提高大鼠胃竇肌間ICC數量，更好改善DGP大鼠的胃排空、小腸推進和胃蠕動功能，加快胃血流，從而促進胃腸道運動[10]。筆者認為，ICC在介導DGP發生發展中具有重要作用，其數量的多少對DGP治療具有重要意義，因此未來可將ICC作為治療DGP的一個關鍵靶點。

2 腸道菌群與糖尿病胃輕癱相關性

在糖尿病進程中，腸神經系統發生可塑性變化，導致胃動力功能受損、胃腸神經軸突結構和機能退化。有研究顯示，與正常組相比，糖尿病組腸桿菌等致病菌數量升高，益生菌數量降低，表明DGP存在嚴重的腸道菌群失調[11]。而通過抑制腸桿菌，可減少內毒素產生，減輕其對腸道運動的干預及各器官的功能性損害，有利于DGP患者癥狀的改善[12]。研究表明，DGP大鼠小腸正常結構被破壞，小腸組織c-kit、Cx43 mRNA和蛋白表達降低，經高劑量紅芪多糖干預后，小腸組織腸絨毛、中央乳糜管等結構明顯恢復，c-kit、Cx43 mRNA和蛋白的表達升高，胃腸蠕動增強，小腸動力增強，癥狀相應緩解[13]。DGP可使胃腸動力機能低下，引起腸道微生態紊亂，致病菌數量增加而有益菌數量降低，損傷腸黏膜免疫應答屏障。資料表明，DGP伴隨著嚴重的腸道菌群失調，而腸道菌群又與胃腸的消化、吸收、分泌、運動、反射等功能密切相關，若腸道微生態紊亂，則引起多種胃腸道疾病[14]。腸道菌群在發酵過程中產生膽汁酸，并在G蛋白結合膽汁酸受體（TGR-5）的激活下增強胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素的分泌，降低胃排空。另外，由于DGP患者出現胃腸神經病變，消化吸收動力減弱及激素分泌異常，致病菌在腸內的清除速率降低，使有害菌在腸內過度繁殖，導致腸道微生態紊亂，最終胃腸機能失于穩態[15-16]。所以，調節腸道菌群失調是治療DGP的一種新途徑。總之，腸道菌群失調在DGP發生發展進程中擔當重要角色，因此可將調節并干預腸道菌群失調作為切入點，從而達到治療目的。

3 中醫辨治

根據臨床癥狀特征，DGP可歸屬中醫學“消渴”“嘔吐”“痞滿”等范疇，總的病機可概括為虛實夾雜、本虛標實。消渴日久，遷延不愈，久病必虛，久病必瘀。消渴本質乃陰虛為本，燥熱為標。陰液虧虛致燥熱偏盛，熱盛則進一步煎灼陰液，日久耗氣傷陰，陰損及陽，最終陰陽俱虛；而中焦脾胃受累，腐熟運化失常，則會兼夾瘀、郁、痰等病理因素。因此，臨床診療要注意以下三方面。

3.1 后天本虛為關鍵

脾胃乃后天之本，氣血生化之源；且脾主升、胃主降，構成人體氣機升降之樞。然脾乃濕土之臟，喜燥惡濕；胃為燥土之腑，喜潤惡燥。《臨證指南醫案》所謂“太陰濕土，得陽始運，陽明燥土，得陰自安，以脾喜香燥，胃喜柔潤也”。脾健旺則能為胃行其津液，若脾胃失健，氣陰耗損，失于濡養，則升降無序，納運無權，陰損及陽，終致脾胃疲弱[17]。又脾之陽氣易損，胃之陰津易衰。《靈樞?本臟》有“脾脆則善病消癉”，《雜病源流犀燭》“嘔吐噦，脾胃虛弱病也”，《古今醫統?嘔吐噦門》“久病嘔者，胃氣虛不納谷也”，認為本病與脾胃虛弱有關。由此筆者認為，DGP是由消渴發展而來的脾胃病證，乃消渴日久耗傷脾胃氣陰，脾胃腐熟運化機能減退，氣機升降失司所致。

3.2 血瘀痰濁為重要因素

《諸病源候論》有“脾胃虛弱……故有痰飲也”。脾氣失位，健運失司，水濕內蘊，聚而生痰，痰氣搏結，氣機受阻。氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血運不暢，加之脾氣虛衰無法統血而致瘀。痰瘀交爭又加重氣機阻遏，兩者互為因果，加重脾胃升降失于穩態。《葉氏醫案存真》“久發頻發之恙，必傷及絡。絡乃聚血之處，久病必瘀閉”，消渴日久累及太陰、陽明絡脈，致脾胃之血氣不通，運行不暢。脾胃失健，化生痰瘀而閉絡，則使脾胃運行阻滯，終致氣機升降失司而發生DGP[18]。可見，血瘀、痰濁乃DGP發病的重要因素。

3.3 虛實夾雜貫穿疾病始終

DGP病因病機復雜，且正虛與邪實并存，“本虛標實，虛實夾雜”是本病病機的核心。脾胃虛衰為本虛，血瘀、郁滯、痰濁為邪實。《臨證指南醫案》提出“脾宜升為健，胃宜降而和，能升降則生化有序，不升降則傳化無由，因而壅滯成病”，《血證論》“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”，然中氣失調，脾胃虛衰，肝木妄動，則侮脾胃，致肝木實而脾胃弱的虛實兼夾之象。正常狀態下，水谷經脾胃運化腐熟，所得精微輸布全身，以榮養臟腑四肢百骸。若脾失健運，不能履行其運化功能，則濕聚成水，積水成飲，飲凝成痰，則水谷閉塞滯留。而脾氣虛滯與痰飲相互搏結，壅阻脈絡，遂致氣機失于條達及血運不通的瘀阻，即所謂“因虛致實”或“本虛標實，虛實夾雜”之象。此時產生的血瘀、郁滯、痰濁與現代醫學所述高糖狀態下的“糖毒”構成“內毒”，蘊郁久之，致血氣不循常道，逆亂于內，脾胃升清降濁失司，發為DGP[19]。

4 辛開苦降法的應用

DGP病屬中焦。脾胃為升降之樞，其運轉正常時，清陽在上，濁陰在下，共同維持機體氣機升降。《素問?太陰陽明論篇》有“陽道實，陰道虛”，脾為太陰濕土，胃為陽明燥土，故胃病多實變，脾病多虛化。然胃之病變陽常有余，陰常不足，陽盛陰虧；脾之病變陰常有余，陽常不足，陽虛陰盛，故胃病常合脾病，又因其自身的功能和特性，多同時存在寒熱錯雜、陰陽失交、虛實相兼。寒熱錯雜證既有寒熱交爭，也存在虛實互兼，中焦脾胃失于調和，統攝氣機升降紊亂。辛味藥能散能行，宣通開發；苦味藥能泄能下，降通布施。辛苦合用，疏通上下氣機，調和脾胃升降，潛平陰陽交合，又脾復升運，胃復通降，氣機得順，則脾胃功能正常。研究表明，半夏瀉心湯能改善DGP大鼠胃腸動力障礙，減輕腸黏膜通透性，抑制致病菌并促進有益菌生成，降低腸道菌群對腸黏膜屏障損傷，調控腸道黏膜免疫應答，進而起到干預性治療作用[20]。厚樸生姜半夏甘草人參湯加味可改善DGP患者消化系統神經功能，糾正腸道菌群失調[21]。柴芩溫膽湯加減可增強胃腸蠕動，并對胃腸道各種激素的分泌起調節作用，糾正腸道微生態紊亂[22]。可見，辛開苦降法可通過糾正腸道的內環境紊亂，進而改善DGP癥狀。

5 小結

目前對DGP研究多集中在宏觀的藥物組成或分子層面中藥成分的分析，但臨床治療效果不盡如人意。上述通過對DGP與腸道菌群之間關系的分析，闡述了腸道菌群失調在DGP發生發展過程中的重要作用，而辛開苦降法可對腸道菌群失調產生有效的干預作用，可為治療DGP及其他糖尿病并發癥提供新的思路方法。