肉毒毒素臨床應用進展及適應癥審批的意義

張成?。ňC述），王琳娜（審校）

（蘭州生物技術開發有限公司，甘肅 蘭州，730046)

肉毒毒素是肉毒梭菌增殖過程中產生的一種細菌外毒素，是已知的毒性最強的神經毒素之一,其人類中毒致死劑量僅為0.1～1ug。根據肉毒毒素抗原性不同，將其分為A、B、C、D、E、F和G 7種亞型,其中A、B、E、F型對人力具有致病性，C、D型對動物和家禽具有致病性，G型肉毒毒素很少分離,目前尚未有人類中毒案例報道[1]。A型肉毒毒素因其毒力強、結構穩定，易于提純、精制的特性，是各類肉毒素中研究最為透徹且最早應用于臨床的肉毒毒素。A型肉毒毒素可作用于周圍神經末梢的神經肌肉接頭處,通過抑制突觸前神經遞質乙酰膽堿釋放,切斷神經細胞間的信號通路導致肌肉松弛麻痹。自1978年Alan Scott醫生將A型肉毒毒素用于治療斜視取得成功之后,其在臨床各領域疾病治療中已得到廣泛應用[2]。隨著肉毒毒素的研究不斷深入,其作用機制也越來越明確，臨床應用領域也在不斷拓寬。本文將以肉毒毒素的作用機制為切入點闡述肉毒毒素臨床應用進展，以及肉毒毒素臨床適應癥的開發的臨床價值。

1 肉毒毒素的治療效應及臨床應用

1.1 肉毒毒素的肌肉化學性去神經支配效應及相關臨床應用

肉毒毒素可通過與周圍膽堿能神經末梢突觸前膜受體特異性結合，通過裂解突觸相關蛋白SNAP-25，干擾突觸前膜囊泡的胞吐作用，抑制神經末梢乙酰膽堿（Ach）的釋放，引起肌肉的化學性去神經支配，從而導致肌肉松弛、緩解肌肉痙攣發揮治療作用[3]。肉毒毒素的肌肉化學性去神經支配效應是調節肌張力亢進和運動障礙疾病以及動態性皺紋的理論基礎；此外,其在靶標肌肉多次注射后可導致肌肉廢用性萎縮而縮小肌肉體積，因此肉毒毒素也被用于身體塑形。目前，肉毒毒素在疾病治療領域的應用包括：面肌痙攣、特發性眼瞼痙攣、痙攣性斜頸、痙攣性腦癱、腦卒中后肢體痙攣、震顫及其他各類肌張力障礙的疾病[4]。肉毒毒素在微創整形領域的應用包括眉間紋、額紋、魚尾紋等各類動態性皺紋的除皺；眉毛高低的調整、頦肌放松、下頜緣提升、頸部條索注射等面部輪廓的美化；以及縮小咬肌、縮小腓腸肌、縮小斜方肌等身體輪廓的塑形[5]。

1.2 肉毒毒素的調節自主神經功能效應及相關臨床應用

乙酰膽堿是大部分自主神經副交感節后纖維以及支配腺體分泌的交感神經節后纖維的神經遞質。膽堿能作用過度活躍是自主神經功能紊亂的主要原因，乙酰膽堿功能過度活躍可導致自主神經節后纖維支配的器官和腺體功能紊亂。肉毒毒素通過阻斷乙酰膽堿的釋放，阻斷這些節后纖維與所支配器官、腺體之間的興奮傳遞，進而調節節后纖維支配的腺體、器官功能，治療自主神經功能紊亂[6]。基于肉毒毒素的自主神經功能紊亂調節效應，其已被應用于流涎癥、多汗癥、雷諾病、膀胱過度活動癥、神經源性膀胱、變應性鼻炎等疾病的治療[7]。

1.3 肉毒毒素的鎮痛效應及相關臨床應用

肉毒毒素通過胞吞進入細胞質后,輕鏈部分可在胞質中特異性裂解SNAP-25蛋白，抑制神經肌肉接頭處乙酰膽堿釋放，緩解肌肉過度活動間接緩解痙攣型疼痛[8];此外,肉毒毒素裂解SNAP-25蛋白可抑制疼痛相關神經遞質SP、CGRP、谷氨酸、辣椒素受體1 (transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1) 等的釋放，直接抑制外周神經敏感化，緩解神經病理性疼痛。因此，肉毒毒素也被應用于慢性偏頭痛、三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、糖尿病周圍神經病變、幻肢痛、肌筋膜痛綜合癥、慢性腰痛、關節痛等疼痛疾病的治療[9]。

1.4 肉毒毒素的膚質改善效應及相關臨床應用

近年的研究發現皮脂腺內存在的乙酰膽堿（Ach）的受體活化，能促進皮脂腺細胞的分化增殖，進而促進皮脂腺細胞分泌。肉毒毒素通過抑制神經末梢乙酰膽堿（Ach）的釋放，進而抑制皮脂腺內特異性的乙酰膽堿受體的活化，導致皮脂腺分泌減少，并使局部皮脂腺萎縮，從而減少皮膚油脂分泌、改善皮膚膚質[10]。此外，肉毒毒素面部真皮層注射，通過阻斷乙酰膽堿釋放，進而麻痹皮膚立毛肌，松弛表層皮膚縮小面部皮膚毛孔的治療作用[11]。基于肉毒毒素減少皮脂腺分泌、縮小毛孔的治療效應，目前，肉毒毒素已用于改善面部皮膚膚質、痤瘡的治療。

1.5 肉毒毒素的其他治療效應及相關臨床應用

肉毒毒素可通過抑制乙酰膽堿的釋放，抑制胃癌細胞的增殖和擴散。此外，肉毒毒素阻可通過阻斷神經肌肉接頭功能，阻斷去甲腎上腺素的釋放，抑制腫瘤血管的神經源性收縮，改善腫瘤組織的血液灌注量和供氧，提高腫瘤患者放化療的耐受性[12]。肉毒毒素可通過抑制5-羥色胺、多巴胺等多種神經遞質的釋放，抑制海人酸誘發的局灶性癲癇發作，通過升高電刺激誘發癲癇發作的閾值，延遲癲癇的發生、減少神經元細胞凋亡[13]。A型肉毒毒素療效持久可作為潛在的長效抗癲癇藥物，E型肉毒毒素作用時間短可應用于癲癇外科，對手術切除部位暫行局部注射，以便精確定位手術切除部位[14]。最近的研究證實患者接受杏仁核肉毒毒素注射后，對憤怒面部表情的反應下降，而肉毒毒素注射效應消失后杏仁核活動恢復正常，證明肉毒毒素可減輕抑郁癥的癥狀[15]。肉毒毒素還能抑制成纖維細胞增殖，降低轉化生長因子β1（TGFβ1）的表達，減少膠原蛋白的合成，降低結蹄組織生長因子和α-平滑肌動蛋白（α-SMA）的表達；因此，可用于預防瘢痕的形成和增生性瘢痕的治療[16]。此外，肉毒毒素通過放松頭皮肌肉降低頭皮血管壓力增加頭皮血流量和供氧量，抑制了皮脂腺的分泌，改善頭皮的脂溢性狀態和毛囊阻塞、促進毛囊的修復，可用于雄激素性脫發的治療[17]。

2 肉毒毒素臨床適應癥審批的意義

2.1 肉毒毒素醫美領域的適應癥審批的意義

新氧2018年醫美行業白皮書統計顯示，我國醫學美容2018年市場規模高達2245億元，成為全球第二大醫學美容市場。肉毒毒素注射除皺作為最受歡迎的非手術類醫美項目之一，其消費群體也不斷增加。隨著中國醫美市場市場份額逐年增加，肉毒毒素在醫學美容領域的應用越來越廣泛，主要集中在除皺、塑形兩個方面，其中除皺包括眉間紋、額紋、魚尾紋、鼻背紋等，塑形方面包括咬肌肥大、腓腸肌肥大、頸闊肌肥大等。此外，基于肉毒毒素抑制腺體分泌的功能，肉毒毒素在醫美領域還應用于多汗癥、腋臭、瘢痕、脫發的治療。目前，肉毒毒素已獲得CDE批準的醫美適應癥有眉間紋和魚尾紋，肉毒毒素醫美領域的其他應用均為超適應癥應用。隨著國家對藥物臨床應用監管的細化，求美者自我法律保護意識增強，超臨床適應癥應用的醫療風險增加，肉毒毒素醫學美容適應癥增補獲批的已刻不容緩。肉毒毒素醫美領域新適應癥的增補獲批，能保證臨床醫生在醫美領域更廣泛的合法、合規的肉毒毒素應用，降低發生不必要的醫療糾紛的風險；能保證肉毒毒素醫美領域應用技術、學術交流廣泛開展，有利于醫美行業肉毒毒素應用技術水平的提升；有利于肉毒毒素品牌的建設和肉毒毒素應用技術推廣；而國產肉毒毒素（衡力）適應癥的增補批準，將為廣大求美者提供一種性價比最高的醫美產品，也為我國生物制品創立醫美產品品牌奠定了堅實基礎；此外，國產肉毒毒素正品認證活動的開展，減少了醫美市場肉毒毒素假貨的應用及非法肉毒毒素應用導致的醫源性肉毒中毒的發生，保證廣大求美者的生命安全，同時也為醫美市場的正規化和國家對醫美市場的監管提供助力。

2.2 肉毒毒素神經科疾病的適應癥審批的意義

肉毒毒素在神經科主要應用于面肌痙攣、眼瞼痙攣、腦卒中后肢體痙攣、偏頭痛、兒童痙攣性腦癱、痙攣性斜頸、三叉神經痛、抑郁癥等疾病的治療。我國面肌眼瞼痙攣和面肌痙攣的發病率分別為12/10萬、18.6／10萬[18-19]；成年人腦卒中首發病率為246.8/10萬[20]，其中65%的患者會出現肢體痙攣癥狀[21]；偏頭痛患病率約為9.3%[22]，痙攣性腦癱患病率為0.13%[23],抑郁癥的發病率為3.02%[24],痙攣性斜頸發病率為8.9/10萬[25],三叉神經痛發病率約為27/10萬[24]。此類疾病發病率高、致殘率高，嚴重影響病人的生活質量，并給患者家庭造成巨大的經濟負擔。口服藥物治療此類疾病，因長期服用不良反應、耐藥性等因素影響，導致患者用藥順應性較低,難以取得滿意的治療效果；手術治療因有損傷性、適應癥窄、并發癥等因素影響，導致手術治療難以廣泛應用。肉毒毒素局部注射治療具有療效明確、持久、耐受性良好的特點，已成為治療此類患者的有效治療方法之一。肉毒毒素作為眼瞼痙攣和面肌痙攣首選的特效治療藥物，其治療的總體有效率高達90%以上；肉毒毒素注射治療腦卒中后肢體痙攣總有效率高達100%[27];肉毒毒素注射治療頑固性慢性偏頭痛,與口服藥物治療相比患者急診就診率、住院率下降50%以上，疾病治療相關費用降低49.7%[28];肉毒毒素注射配合康復訓練治療痙攣型腦癱總有效率高達96.43%[29];肉毒毒素局部注射治療痙攣型斜頸有效率高達90%-95%[30];肉毒毒素局部注射治療難治性三叉神經痛總有效率高達95%[31];此外,肉毒毒素可以有效緩解抑郁癥癥狀且療效持續時間長達6個月。既往的臨床應用實踐已證明肉毒毒素治療此類疾病安全型、有效性，基于臨床治療的需求中國肉毒毒素治療應用專家共識對肉毒毒素治療慢性偏頭痛、腦卒中后肢體痙攣、兒童痙攣性腦癱給予A推薦，面肌痙攣和眼瞼痙攣給予B級[32]。目前，肉毒毒素已獲批準的神經科疾病適應癥有面肌痙攣、眼瞼痙攣、成人腦卒中后上肢痙攣，該類病人已經通過肉毒毒素注射治療獲益。但其他未獲批的適應癥已在臨床超適應癥應用多年,驗證了其安全性和有效性，國內專家共識也做了應用推薦；但受限于法規管理的要求，企業難以合規的對此類疾病治療應用進行有效推廣，許多患者難以通過肉毒毒素治療獲益。神經科疾病應用適應癥的增補獲批，將有利于此類治療應用技術的有效推廣，企業產品品牌的合規營銷，減少臨床醫生不必要的醫患糾紛，進而讓更多的患者通過肉毒毒素注射治療獲益。

2.3 肉毒毒素泌尿科疾病的適應癥審批的意義

我國40歲以上人群膀胱過度活動癥（Overactive Bladder，OAB）的發病率高達11.3%[33]，50歲及以上的男性良性前列腺增生的發病率高達50%[34]，臨床以手術和口服藥物治療為主。OAB口服藥物治療會出現口干、頭暈、認知障礙等不良反應;良性前列腺增生口服藥物治療因其性功能下降的不良反應，導致口服藥物治療順應性低、治療效果不理想；手術治療因適應癥窄、有創性等影響，難以廣泛應用。肉毒素注射是口服藥物治療不佳OAB和良性前列腺增生患者的有效治療手段，能提高膀胱的容積，降低排尿壓力，療效持續時間高達6-9個月，能有效改善OAB患者的臨床癥狀[35]；能令前列腺平均體積下降15%、IPSS下降51%、殘余尿量下降72%、尿流率增加47%[36]。既往的臨床研究和治療經驗已經證明了肉毒毒素治療OAB和良性前列腺增生的安全性和有效性。歐洲泌尿外科學會指南和美國泌尿外科學會指南，肉毒毒素治療OAB和神經源性膀胱均為A級推薦，國內專家共識推薦肉毒毒素治療OAB和特發性OAB為A級證據。肉毒毒素治療該類臨床適應癥的獲批，能為口服藥物治療不佳、不易手術的OAB患者和良性前列腺增生患者提供有效治療藥物，提高患者對治療的耐受性和治療的有效率，提高患者的生活質量和治療滿意度；也為肉毒毒素生產企業在泌尿外科領域的合規營銷和推廣提供基礎，并促進肉毒毒素在泌尿外科整體應用技術的提高，讓更多受此類疾病困擾的患者通過肉毒毒素治療獲益。

2.4 肉毒毒素骨科疾病的適應癥審批的意義

骨性關節炎在我國50歲以上和60歲以上人群發病率分別為5%和20%。骨性關節炎中較為常見的是膝關節骨性關節炎，臨床治療以口服藥物、局部理療等保守治療為主?？诜幬镆苑晴摅w消炎藥為主，此類藥物緩解關節疼痛效果較差且易出現胃腸道損傷的不良反應，患者難以獲得滿意的治療效果;物理治療可以改善患者關節局部的血液循環、減輕炎癥反應緩解肌肉痙攣，有一定的改善效果[37];但以上治療方法只能暫時改善癥狀，難以獲得持久的治療效果,患者病情常常反復。肉毒毒素可通過抑制至痛性炎癥因子的釋放，發揮長效的抗炎、鎮痛作用。肉毒毒素能改善骨性關節炎關節疼痛和僵硬的癥狀，療效顯著且持續時間更長;肉毒毒素注射治療后2個月，肉毒毒素治療組VAS評分和骨性關節炎指數評分顯著低于常規治療和玻璃酸鈉治療，對膝關節骨性關節炎疼痛、僵硬和功能障礙改善明顯，與常規治療手段相比較，具有明顯優勢[38]。肉毒毒素注射治療鎮痛效果明顯且療效持久已成為治療骨性關節炎的全新的治療手段。此外，肉毒毒素還可改善肌筋膜局部粘連攣縮狀態的同時鎮痛，能有效改善肌筋膜痛的癥狀[39]。國外一項回顧性研究顯示，肉毒毒素注射治療可以讓保守治療失敗的骨盆底肌筋膜盆腔疼痛（MFPP）患者獲益[40],肉毒毒素注射治療可用于難治性盆底肌筋膜痛患者的治療,但需要進一步的研究明確治療作用機制和具體的治療劑量。肉毒毒素治療骨性關節炎和肌筋膜痛臨床研究的深入以及相關適應癥的批準,能為該類疾病治療提供全新的治療手段，有助于提高此類疾病的治療效果，讓更多患者通過肉毒毒素注射獲益。

2.5 肉毒毒素口腔疾病的適應癥審批的意義

肉毒毒素口腔科主要用于Frey綜合征、涎瘺、磨牙癥和顳下頜關節紊亂等疾病的治療。Frey綜合征和涎瘺是腮腺切除后常見的并發癥，Mate分析數據顯示腮腺淺葉切除術（SP）的術后Frey綜合征和涎瘺的發生率分別為30.32%和11.25%[41]。磨牙癥覺醒狀態下發病率約為20%，睡眠狀態下成人發病率為8%[42]。Frey綜合征可通過口服藥物、手術和肉毒毒素局部注射治療。藥物治療常用抗膽堿能制劑，但存在效果不穩定、療效不持久且出現口干、視物模糊等不良反應。手術治療存在術中風險性高且出現術后并發癥的劣勢。肉毒毒素局部注射治療Frey綜合征具有起效迅速、不良反應少且組織損傷較小的優勢，是一種安全、有效的治療方法[43]。磨牙癥可用多巴胺受體激動要治療,但部分患者難以通過藥物治療獲得滿意的療效，難治性的磨牙癥,尤其是伴有運動神經功能紊亂難治性患者可通過肉毒毒素注射治療獲得滿意療效[42]。此外，腮腺腫瘤切除術后常見的并發癥涎瘺，可通過腮腺注射肉毒毒素可使唾液分泌減少、腺體萎縮，實現治愈涎瘺的目的[40]。肉毒毒素為Frey綜合征、涎瘺、磨牙癥和顳下頜關節紊亂疾病的治療,提供了一種安全、長效的治療手段，能有效治療腮腺切除術后的常見并發癥，提高患者手術后的滿意度。待肉毒毒素在此類疾病應用研究的深化，獲得更多循證醫學證據的支撐，生產企業開展肉毒毒素口腔科相關疾病治療適應癥的研究和審批工作，擴大肉毒毒素合規應用的范圍，為此類疾病提供一種全新的治療手段，讓更多的患者通過肉毒毒素治療獲益。

2.6 肉毒毒素代謝病和腫瘤領域的相關適應癥審批的意義

我國糖尿病發病率為9.7%，其中43%～87%的患者會伴發膀胱尿道功能障礙，而存在外周神經病變的糖尿病患者罹患膀胱尿道功能障礙的比例為83%。糖尿病膀胱尿道功能障礙表現為膀胱感覺功能障礙、膀胱容量增大和逼尿肌收縮乏力，可出現排尿困難、尿儲留等，臨床治療方面也沒有特殊有效的治療方法。肉毒毒素尿道外括約肌多點注射，可松弛尿道外括約肌，降低尿道壓力，有效改善排尿困難；患者24小時排尿次數、膀胱殘余尿量明顯下降，平均每次排尿量明顯增加。肉毒毒素治療糖尿病膀胱尿道功能障礙療效確切、且微創并發癥少[45]。肉毒毒素在腫瘤領域的基礎研究結果顯示，胃癌小鼠肉毒毒素胃內注射治療后腫瘤尺寸變小、腫瘤組織異常增生評分降低、增生細胞數量明顯減少，表明肉毒毒素具有治療胃癌的功能。此外，動物實驗研究還發現肉毒毒素聯合化療藥物治療胃癌的患者生存率明顯高于僅化療的患者，治療后腫瘤體積明顯縮小[12]。肉毒毒素在代謝病和腫瘤領域的應用,目前還處于探索性應用研究階段,需要更豐富的臨床應用研究驗證治療的價值。未來隨著研究的深化獲得獲得更多的臨床循證醫學證據后，生產企業可啟動肉毒毒素此類疾病適應癥的臨床研究，增補肉毒毒素治療此類疾病的適應癥，并將肉毒毒素注射治療廣泛應用于糖尿病膀胱尿道功能障礙和腫瘤的患者，為病患提請一種全新的治療手段，進而提高此類疾病的治療效果。

3 小 結

綜上所述，可以看出自肉毒毒素問世以來，其基礎研究和臨床研究的熱度經久不衰。隨著肉毒毒素的治療效應研究的深入,其臨床應用也越發的廣泛；但其臨床適應癥的獲批嚴重滯后于臨床應用，嚴重限制了肉毒毒素的臨床應用技術的推廣交流，導致許多患者不能通過肉毒毒素治療獲益。根據肉毒毒素臨床應用的現狀以及患者接受肉毒毒素治療的獲益情況，合理的增補肉毒毒素的臨床適應癥，有利于促進肉毒毒素應用技術的廣泛交流，讓更多的肉毒毒素適應癥患者獲益。未來肉毒毒素的研究應以基礎研究為根本、臨床應用為指導、適應癥獲批為助力，促進肉毒毒素的研發和臨床應用。