基于“熱者寒之”理論探討含碘中藥治療Graves 病的作用機理

王英娜，高天舒*，李 品，劉慶陽，賴倚文，王智民，張鳳暖，高城翰，楊 瀟，崔 鵬

（1.遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032；2.遼寧中醫藥大學，沈陽 110847；3.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，沈陽 110032）

Graves 病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是引起甲狀腺功能亢進癥的最常見原因，以高代謝癥候群、彌漫性甲狀腺腫、眼征和脛前黏液性水腫為主要臨床表現的一種自身免疫性疾病[1]。研究表明，Graves 甲亢占所有甲亢的85%左右，且多發于碘缺乏地區[2]。Graves 病的病因和發病機制尚未完全闡明，與遺傳、精神刺激、環境、感染等因素密切相關，亦可引起肝損害、心力衰竭、甲狀腺危象等嚴重并發癥[3]。現代醫學多采用抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs, ATD）、131I 放射性治療和甲狀腺次全切除術，但存在藥物毒副反應、永久性甲減、聲帶麻痹等破壞性損傷。Graves 病屬中醫“癭病”“癭氣”范疇，歷代醫家應用海藻、昆布等含碘中藥治療癭病經驗豐富。諸多醫家證明，Graves 病的發生發展與中醫火熱之邪密切相關，含碘中藥則多味苦咸、性寒，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨特效用。本文則以“熱者寒之”中藥藥性理論為突破口，以含碘中藥治療Graves 病為載體，從中醫治則角度闡述含碘中藥治療Graves 病的作用機理，以期為含碘中藥在Graves 病中規范化、標準化使用和中藥藥性循證醫學研究提供理論依據。

1 Graves 病與中醫火熱之邪的相關性

中醫火熱為病，有內外之分，以外火立論則為“六氣皆從火化”，以內火立論則為“陰虛則內熱，陽盛則外熱”。祖國醫學對于Graves 病與中醫火熱之邪的相關性早有描述，《素問·至真要大論》記載“諸躁狂越，皆屬于火”，描述癥狀與甲狀腺功能亢進癥表現極為貼切；《臨證指南醫案》指出“躁急善怒，氣火結癭”，表明Graves 病與火熱之邪密切相關；《雜病源流犀燭》認為癭之發病“其證皆隸五臟，其源皆由肝火”。因此，Graves 病的發生發展與中醫火熱之邪密切相關，早期多因氣郁化火、火熱怫郁，表現為陽氣亢盛的高代謝癥候群；火熱日久則可傷陰耗氣，出現“熱盛”“陰虛”并見之勢；隨著病程持續進展，久病多虛，火熱之勢漸消，累及臟腑，終致氣陰兩虛的局面。現代醫學對Graves病的研究亦發現與中醫火熱之邪密切相關。梁蘋茂[4-5]認為，Graves 病的發病特征與“邪之所湊，其氣必虛”極為相似，多由先天稟賦不足，加之情志失調誘發，肝氣郁滯，郁久化熱，耗傷肝腎之陰，肝陽上亢所致，辨證多屬陰虛熱盛或氣陰兩虛，并對癭病進行現代醫學釋名，認為癭病與缺碘密切相關，相當于現代醫學之地方性甲狀腺腫，用含碘藥物治療效果較為顯著。高天舒[6-7]從內傷發熱論治甲狀腺功能亢進癥效果顯著，提出臨證時應辨熱之虛實，實者見于病之初期，以氣郁為總領；虛者見于病盛極期或病后遷延期，宗陰虛之概要，對101 例甲狀腺功能亢進癥患者的中醫證候學特征進行調查發現，肝腎陰虛證、心肝火旺證、痰火內擾證三種熱性證型占比達84%。齊士[8]提出，為Graves 病常因精神刺激、情志失調所誘發，肝失疏泄，氣機郁滯，郁久化火，郁火蘊結甲狀腺致甲狀腺毒性彌漫性腫大，氣郁-郁火又可導致Graves 病多系統綜合征。王曉強[9]認為Graves 甲亢的基本病因是情志內傷，基本病機為血分熱盛，“火”在Graves 甲亢的不同階段表現亦不同，初期偏于肝火旺以實證居多，后期偏于陰虛火旺以虛證為主。

2 含碘中藥治療Graves 病的歷史沿革

祖國醫學應用含碘中藥治療Graves 可追溯至東晉時期，《肘后備急方》首次提出使用昆布、海藻治療癭病，《千金翼方》《外臺秘要》記載使用羊靨、鹿靨治療癭氣，《瘍科大全》四海舒郁丸、《外科正宗》海藻玉壺湯、《圣濟總錄》海藻丸均對于癭病療效確切，且含碘中藥使用豐富。現代醫學根據含碘量將含碘中藥分為含碘較多的海生類中藥（如海藻、昆布、海帶、牡蠣）與含碘較少的非海生類中藥（如黃藥子、香附、夏枯草、貝母、玄參）兩類[10]。現代研究表明，含碘中藥在治療Graves 病應用較為廣泛，高劑量碘治療Graves 病的循證醫學證據日益豐富。高天舒[11-13]利用中醫古籍數據庫對治療癭氣方劑進行組方規律分析，結果顯示，海藻、昆布是治療癭氣的主導藥物，使用頻率占比達70%以上，提出富碘中藥治療Graves 病適用于ATD 不耐受且拒絕131I 放射性治療或手術治療患者，合并肝功能損傷、白細胞減少和/或粒細胞缺乏患者，并運用含富碘中藥復方對33 例Graves 病患者進行治療發現，含富碘中藥復方安全有效，可降低血清促甲狀腺激素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody, TRAb）水平，治療過程中未出現碘脫逸現象。馬國慶[14]證實，在治療Graves 病甲狀腺功能亢進癥過程中適當選用含碘量較少中藥不僅能起到碘的治療作用，同時能使中藥之間各種有效成分相互協同、變弊為利。梁敏莉[15]應用夏枯草口服液治療60 例心肝火旺證Graves病的臨床療效顯示可明顯改善患者心悸不寧、煩躁易怒、頸部腫大等臨床癥狀，臨床使用安全性良好。裴艷秋[16]應用不同含碘量中藥干預甲狀腺功能亢進模型大鼠并觀測甲狀腺功能指標與病理形態學變化，結果表明，不同含碘量中藥對于甲狀腺功能亢進模型大鼠的甲狀腺功能具有明顯抑制作用，且以含碘量低組尤佳；含碘量高、中組大鼠甲狀腺病理形態顯示間質出現實性細胞團，含碘量低組則顯示間質未出現實性細胞團。以上研究表明，含碘中藥治療Graves 病具有起效迅速、副作用較小、臨床療效顯著等特點，對于改善癥狀、減毒增效、減少復發等方面具有強大優勢。

3 “熱者寒之”中藥藥性理論與含碘中藥治療Graves 病相關性

中藥藥性是藥物性質與功能的高度概括，是中醫臨床辨證論治、處方遣藥的重要依據。寒熱藥性為中藥的首要藥性，寒熱辨證為中醫學首要辨證，“寒者熱之、熱者寒之”為中醫學首要治則[17]。諸多醫家證明，Graves 病的發生發展與中醫火熱之邪密切相關，含碘中藥則多味苦咸、性寒，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，能夠從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨特效用。現代研究表明，消癭中藥的含碘量與其藥性聯系密切，含碘量最高的多為藻類或介類海生中藥，性味多咸、寒，功善化痰軟堅散結；含碘量次之的多為植物藥，性味多辛、苦，功善理氣解郁；含碘較低的亦為植物藥，性味多苦、寒，功善清熱瀉火散結[18]。海藻、昆布味咸性寒，稟受水之特性，為治療痰火郁結之要藥，《神農本草經》記載海藻可“主癭瘤氣，頸下核”，《名醫別錄》描述昆布可“主治十二種水腫，癭瘤聚結氣”。牡蠣味咸澀性微寒，《本草綱目》則言“消疝瘕積塊，癭疾結核”。貝母味苦性寒，《藥性論》謂其“主項下瘤癭疾”。夏枯草味辛苦性寒，《神農本草經》稱以“主寒熱、瘰疬……，散癭結氣”。玄參味甘苦咸性微寒，《名醫別錄》言其“下水，止煩渴，散頸下核”。黃藥子味苦性寒，《本草綱目》載其“涼血降火、消癭解毒”。此外，生地黃、知母、龍膽草、香附、鱉甲、郁金、當歸、連翹、牛蒡子等含碘中藥多味苦咸、性寒，上述含碘中藥均可用于Graves 病的治療[19-20]。

用于治療Graves 病的含碘中藥從藥物四氣分布情況觀察，寒性藥物占比達90%，提示含碘中藥用于治療Graves 病的中藥藥性以寒性為主流，與祖國醫學所載“療寒以熱藥，療熱以寒藥”相符，亦為Graves 病從火熱論治提供理論依據[21]。用于治療Graves 病的含碘中藥從藥物五味分布情況觀察，苦咸味藥物占比達80%，甘辛味藥物占比達10%，提示含碘中藥用于治療Graves 病的中藥藥味以苦、咸、辛味為主流，說明臨床治療Graves 病應考慮火熱之虛實，若以實熱為主者多選擇苦味藥物以清熱瀉火，如貝母、玄參、黃藥子、龍膽草等；或選擇辛味藥物一則以解表散邪熱，一則以疏肝解郁透邪外達，如香附、郁金、連翹、牛蒡子等。若以虛熱為主者可選擇甘味藥物以補虛為要，如生地黃、知母、當歸等。咸味能軟，既可軟堅散結又可化痰軟堅，正切Graves 病治療之旨，故而《本草經疏》云“正咸能軟堅之功也”。基于“熱者寒之”中藥藥性理論對含碘中藥治療Graves 病的藥性各要素之間進行聯系補充，以期從中醫治則角度為突破口對含碘中藥治療Graves 病的循證醫學研究模式進行探討，并為其他藥性研究提供理論線索。

4 基于“熱者寒之”理論探析含碘中藥治療Graves病的作用機理

目前Graves 病的發病機制尚未完全闡明，近年來表觀遺傳、環境因素、細胞凋亡和細胞免疫學因素在Graves 病中的作用已被大量研究所證實[22]。現階段對于含碘中藥治療Graves 病的作用機理研究多集中于中藥復方，并且含碘中藥復方在臨床亦得以廣泛應用，收效顯著，研究逐漸擴展至動物實驗以探究含碘中藥復方治療的Graves 病作用機理。基于“熱者寒之”中藥藥性理論探析含碘中藥治療Graves 病的作用機理為含碘中藥能夠為Graves 病中規范化、標準化使用提供理論依據，故而結合近幾年動物實驗文獻報道簡要概述基于“熱者寒之”中藥藥性理論的含碘中藥復方治療Graves 病的作用機理。

4.1 調控細胞凋亡與自噬

細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種方式，細胞自噬是細胞程序性降解的一種機制，細胞凋亡與自噬常發生交叉串擾，通過復查的分子調控網絡相互影響、相互調控，共同參與Graves 病的發生發展[23]。魏軍平[24]研究發現，中藥甲亢寧膠囊（夏枯草、玄參、黃藥子、土貝母、生牡蠣）能夠有效降低Graves 病模型小鼠血清甲狀腺素（thyroxine, TT4）、TRAb水平，改善模型小鼠易激惹狀態與甲狀腺腫大表征以發揮細胞凋亡與自噬的調控作用。鐘贛生[25]研究表明，含高劑量反藥組合的海藻玉壺湯中不同品種海藻與甘草加減應用，能夠糾正甲狀腺腫大模型大鼠的甲狀腺系數與甲狀腺組織形態，潛在作用機制與調控Bax/Bcl-2 表達，從而促進甲狀腺細胞凋亡密切相關。李源[26]研究發現，黃貝平甲膠囊（貝母、連翹、黃藥子、生地黃等）聯合他巴唑能夠有效下調Graves 病模型小鼠的Bcl-2 表達與上調Bax 表達，促使甲狀腺細胞凋亡進而抑制甲狀腺激素合成。

4.2 調控表觀遺傳

現有研究表明，遺傳易感性和環境因素（如碘、硒、維生素D 缺乏）的相互作用被認為是導致Graves 病的關鍵病因，表觀遺傳學不需要改變DNA 序列則可影響生物遺傳性狀，作為環境誘發因素與遺傳易感性研究的橋梁，為Graves 病的發病機制研究提供有力證據，研究熱點多集中于DNA 甲基化、組蛋白共價修飾以及非編碼RNA介導基因沉默[27]。湯陽[28]研究表明，FoxP3 的DNA 甲基化可能是Graves 病模型小鼠的發病因素之一，化痰散結藥（夏枯草、玄參、土貝母）能夠調控Hippo 信號通路關鍵因子以提高FoxP3 表達，調控Th1/Th2 細胞表達平衡與氧化/抗氧化平衡，維持免疫耐受穩定狀態，從而發揮治療作用。研 究 顯 示，miR-142、miR-146a、miR-154、miR-155、miR-210、miR-346、miR-376b、miR-431 與Graves 病的發生發展密切相關[29-30]，均為含碘中藥治療Graves 病的作用機理研究提供理論依據。因此，DNA 甲基化、組蛋白修飾和micro RNA 作為一種重要的基因表達調控機制，在Graves 病的發病機制中發揮著重要作用，深入研究含碘中藥復方治療Graves 病的表觀遺傳修飾作用，將有利于揭示Graves 病的發病機制。

4.3 調控細胞因子及信號通路

近年來，細胞因子及信號轉導通路參與Graves病的發生、發展得到越來越多的研究證實，細胞因子及信號轉導通路形成的復雜網絡體系與細胞免疫學機制內在聯系緊密[31]。高天舒[32]研究發現，富碘中藥復方海藻玉壺湯，能夠有效改善甲狀腺功能亢進大鼠的甲狀腺功能和組織形態。劉喜明[33]研究顯示，化痰散結方能夠有效改善Graves 病模型小鼠的甲狀腺功能和組織形態，降低Th2 細胞因子IL-6、IL-10、IL-13 的表達。鐘贛生[34]研究表明，不同品種海藻與甘草在海藻玉壺湯中加減應用，能夠調控甲狀腺腫大模型大鼠的氧化應激水平與肝臟組織Nrf2/HO-1 通路表達。黃琳[35]研究發現，甲巰咪唑聯合地黃總苷能夠有效調控Graves 病模型小鼠的脫碘酶活性以抑制甲狀腺激素表達。此外，IFN-γ、TNF-α、IGF-1、內脂素等細胞因子以及AKT/mTOR信號通路、AMPK/mTOR 信號通路、ERK 信號通路等信號轉導通路均與Graves 病聯系密切，為深入研究含碘中藥復方治療Graves 病的作用機制提供參考[36]。

5 小結

Graves 病歸屬于祖國醫學“癭病”“癭氣”范疇，病因病機表現復雜，涉及肝心脾腎多個臟腑，其發生發展與中醫火熱之邪密切相關。含碘中藥多具有軟堅消癭散結之功效，對消除Graves 病的甲狀腺腫大具有獨到之處，且性味上多以苦辛咸寒為主，契合“熱者寒之”中藥藥性理論，能夠從不同維度、不同層次綜合形成含碘中藥治療Graves 病的獨特效用。

雖然含碘中藥用于Graves 病的治療上仍有分歧，但諸多研究表明，含碘中藥復方對于Graves 病的治療獲效頗豐[37]，亦從側面反映含碘中藥的作用機制未必與碘有關，可能是多種中藥有效成分共同作用的影響。含碘中藥治療Graves 病的作用機理主要體現在調控細胞凋亡與自噬、調控表觀遺傳、調控細胞因子及信號通路等方面。本文則以“熱者寒之”中藥藥性理論為突破口，以含碘中藥治療Graves 病為載體，從中醫治則角度闡述含碘中藥治療Graves病的作用機理，為今后含碘中藥治療Graves 病的相關動物實驗和臨床試驗研究提供參考，為含碘中藥在Graves 病中規范化、標準化使用和中藥藥性循證醫學研究提供理論依據。