心臟體外循環手術肝素抵抗研究進展

文/劉海淵，高晴云，李艷麗，張成鑫，葛圣林

HR是心臟外科體外循環術中常見的不良事件，由于心臟手術的特殊性，多數接受患者需要在體外循環輔助下才能夠予以手術治療。由于體外循環對于機體抗凝血功能的特殊影響，在體外循環開始前需要全身常規肝素化處理避免術中血栓形成，監測肝素化效果的指標為ACT時間，當其水平達到480s時，證明肝素化效果理想方可啟動體外循環程序繼續手術程序。然而，部分患者由于多種因素相互作用，進而導致其雖經過嚴格標準的肝素化處理，但ACT無法達到滿意水平，即HR現象，從而影響手術的順利進行甚至無法繼續進行手術。目前對于HR的研究方向主要集中于凝血因子和血液成分，未避免HR現象，除肝素外，臨床已有部分替代藥物取得一定成果。本文就HR的機制和應對措施作一綜述，旨在為拮抗HR提供臨床參考。

1 HR的主要機制

體外循環相關性肝素抵抗現象出現時，則需要在標準肝素劑量的基礎上追加肝素使得ACT數值進一步升高，體外循環手術中肝素抵抗病例的數量超過20%[1-3]。作為絲氨酸蛋白酶抑制劑家族中重要的糖蛋白成員，抗凝血酶-III(AT-Ⅲ)存在于血漿中發揮積極的抗凝作用。肝素的抗凝作用主要機制在于其與抗凝血酶AT-III的結合形成AT-III-肝素復合物滅活凝血因子Xa、IXa和XIIa，繼而導致正常的凝血生理過程被阻斷，最終達到抗凝效果。在冠脈搭橋手術的臨床研究中發現，HR的發生率與AT-III活性降低之間存在相關性[4]。在心房粘液瘤的患者中，HR現象更為多見，主要原因在于，粘液瘤細胞所分泌物質中存在與肝素結構類似但無肝素作用的成分，其對于肝素和AT-III之間的結合構成競爭效應，進而導致凝血酶滅活不足所致。在冠脈搭橋術前使用肝素后，AT-III水平顯著低于對照組[5]。因此，術前肝素干預降低AT-III活性，對于HR具有促進作用[6-7]。此外，肝素對于血小板的激活可能存在促進效應，在體外循環術中患者進行肝素化處理后，由于血小板的異常激活，血小板所釋放的血小板第4因子(PF4)是肝素的有效拮抗劑，而效應多見于用藥后2周內[8-9]。當PLT水平超過300x109/L時，HR發生率顯著增加，因此，當血小板水平偏高，需要實時監測術中抗凝指標[10]。在其他相關研究中，VIII因子、血紅蛋白以及血清蛋白等也與其存在相關性[10-12]。

2 HR的應對措施

當HR出現時，可適當加輸新鮮血漿和定時追加肝素，但是，新鮮血漿存在過敏風險。選擇更為安全的替代方案是關鍵要點。在術前對于肝素用藥的嚴格控制，術中制定合理的替代方案以及術后嚴密的凝血監測是預防和處理肝素抵抗的重要保障。HR高危患者需要額外觀察纖維蛋白水平，基因重組AT-III可以作為新鮮血漿的替代療法避免潛在的過敏風險[13]。還有研究指出，膿毒癥的患者的凝血因子消耗顯著，AT-III活性下降，需要采取抗凝治療和替代治療[14]。感染性心內膜炎促使凝血程序活化啟動，進而導致AT-III水平和活性均降低并進而誘發肝素耐藥。在感染性心內膜炎患者的體外循環手術中將肝素首劑量加大調整至350U/kg并在術中持續監測ACT，其并未發現出血和血栓表現，因此，對于感染性心內膜炎患者有必要在體外循環手術時予以調整肝素首劑量給藥避免出現肝素抵抗[15]。

3 總結

肝素抵抗是目前心臟體外循環術中較為常見的不良事件，直接影響到手術的順利進行和患者生命安全。AT-III活性異常變化是導致出現肝素抵抗的獨立風險因素，當其活性降低時，肝素抵抗的發生率顯著升高。對于預期可能出現肝素抵抗的患者于術前進行AT-III水平檢測具有重要的臨床意義。此外，血小板計數水平、心房粘液瘤、生化蛋白等因素也與肝素抵抗之間存在相關性。臨床實踐中，針對肝素抵抗現象的應對措施首先可以考慮追加肝素，若效果不明顯，則可加輸新鮮血漿。不過，需要指出的是，由于是異源性血液成分，因此新鮮血漿的輸入存在過敏反應的風險，因此，過敏體質的患者應當慎用甚至禁用，必要時提前預備過敏性休克的搶救措置。當前抗凝藥物的研究中，更為安全的藥物成為肝素理想的替代方案，可以作為二線藥物應用于肝素抵抗患者，包括低分子肝素、阿加曲班以及比伐盧定等[16-18]。感染性因素在肝素抵抗的發生機制中亦很重要，尤其是感染性心內膜炎患者術前需要充分評估抗凝功能，積極控制感染病灶，肝素化操作時需要在常規劑量標準的基礎上酌情予以調整，避免肝素抵抗的發生[19-21]。