庫欣病經蝶竇或經顱入路手術治療后的預后及隨訪分析

曾 靜，胥勛梅，張棟珉，楊舒雅，張 清，錢嫻靜，陳 嬌，敬媛媛

（綿陽市第三人民醫院內分泌科 四川 綿陽 621000）

庫欣綜合征（Cushing syndrome, CS）又稱皮質醇增多癥，以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松為典型表現的一種綜合征。垂體性CS，又稱為庫欣病（Cushing’S disease, CD），是CS 中最常見的病因，占總數的70%左右[1]。CD 首選經蝶竇入路手術治療。CD經蝶竇術后緩解率65%～98%，復發率7%～34%，未緩解者再次經蝶手術緩解率37%～61%[2]。

1.判斷CD 術后緩解的指標

1.1 皮質醇

術后1 周內清晨血清皮質醇測定是目前公認的用于評估療效的指標。清晨血清皮質醇水平低于140 nmoL/L（5μg/dl）者為緩解[1]。

1.2 24 h 尿游離皮質醇

可作為輔助評估指標。其低于參考值范圍高值28 ～55 nmoL/L（10 ～20μg）/24 h 提示緩解，24 hUFC 高于276 nmoL/L（100μg/24 h）則提示腫瘤殘存[1]。

1.3 促腎上腺皮質激素（ACTH）

王任直教授的一項研究顯示：術后血ACTH 水平與術后內分泌早期緩解情況存在明顯相關性。ACTH 早期緩解最佳臨界值18.85 pg/mL[3]。余葉蓉教授的研究數據：術后次晨及1 周晨ACTH ＜20 ng/L，診斷術后緩解的敏感度分別為94%與96%特異度分別為97%與96%[4]。

1.4 去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗

被用于CD 手術后的隨訪，以預測患者的復發風險。國外的一項研究數據：以皮質醇（PCT）濃度的絕對增加值大于基礎值的20%，ACTH 濃度的絕對增加值大于基礎值的35%作為判斷標準。PTC 及ACTH 預測復發的陽性預測值分別為80%與57%及預測復發的陰性值分別為92%與90%[5]。

1.5 DDAVP 興奮試驗聯合小劑量地塞米松過夜抑制試驗（CDDT）血PTC 濃度絕對增加值大于基礎值的50%，血漿ACTH 濃度絕對增加值大于基礎值50%為判斷標準。CDDT 興奮試驗PTC 及ACTH 預測復發的陽性預測值分別為77%與78%，預測復發的陰性值分別為100%與100%[6]。

2.CD 經蝶竇人路術后存在延遲緩解的情況

經蝶竇人路術后內分泌未即刻緩解的病人，應密切隨訪，不建議立即行二次手術[7]。國外的一項研究數據，經蝶竇手術治療的CD 患者1620 名，其中35 名（5.6%）表現為延遲緩解[8]。另一項數據，5 例CD 患者經鼻-蝶竇入路術后17 ～60d 延遲緩解。其中3 例緩解，2 例在分別術后6 月，11 月復發[9]。

3.CD 蝶竇入路手術治療后的轉歸

CD 術后未緩解或復發者治療難度及手術風險大，存在二次甚至三次復發可能。一項回顧性研究，北京協和醫院神經外科行經蝶竇手術的32 例CD 患者，首次術后緩解27 例，長期緩解16 例，復發11 例。初次經蝶術后無效患者5 例[10]。

首次術后復發11 例患者中8 例經二次經蝶手術治療，4 例未緩解，4 例緩解的患者中3 例出現二次復發。二次復發后2 例行垂體伽馬刀治療；l 例先行腎上腺切除術再行垂體放療；至最隨訪期限內分內分泌指標再度異常者1 例，懷疑第3 次復發。4 例二次經蝶術后未緩解，所有4 例術質均行垂體放療或伽馬刀刀，至隨訪時達緩解。另外3 例未行二次經蝶術，1 例行左右腎上腺切除，出現腎上腺皮質功能低功能。2 例右側腎上腺切除，其中1 例輔伽馬刀治療[10]。

初次術后無效的患者5 例，有4 例再次經蝶術后，皮質醇仍高，2 例經垂體放療，2 例先后行雙側腎上腺切除。1 例微腺瘤行伽馬刀治療及雙側腎上腺切除，發展為Nelson 綜合征[10]。

目前針對于抑制CD ATCH 分泌的藥物包括生長抑素受體激動劑—帕瑞肽。美國FDA 于2012 年12 月年正式批準帕瑞肽用于治療無法手術及手術失敗的CD 患者[11]。在我國還未被批準使用。多巴胺受體激動劑—卡麥角林，研究顯示20%～40%的患者接受卡麥角林治療后CD 緩解[12]。帕瑞肽聯合卡麥角林的總有效率為53%[13]。

4.影響CD 術后殘留和復發的因素

（1）微腺瘤術后緩解率明顯高于大腺。（2）病理為腺瘤，增生，陰性緩解率分別為85%，24%，45%。（3）垂體腺瘤中侵襲性垂體腺瘤的預后差。（4）腫瘤切除加瘤周部分垂體切除的療效要優于腫瘤選擇性切除[14-15]。（5）擅長經蝶手術治療CD 的神經外科醫生，微腺瘤的治愈率到80%～90%，大腺瘤治愈率不足60%。經驗較少的中心，長期緩解率只接近50%[16]。（6）其他因素：彌漫性促腎上腺皮質激素細胞增生；腫瘤可能出現在垂體柄；異位腺瘤（蝶鞍旁腫瘤，或海綿竇）[17]。

5.CD 的死亡風險

一項meta 分析對CD 病死率研究進行系統評價。CD患者的標準病死率（SMR）為1.84。初次手術后有持續性疾病的CD 患者的SMR 為3.73。未獲得初始手術治愈的CD患者與死亡率過高相關[18]。CD 患者Kaplan-Meir 生存曲線分析中，CD 術后未緩解組生存率是明顯低于緩解組[19]。庫欣綜合征與過度死亡相關，主要由心血管事件或感染引起。CD 的死亡中也描述了與精神疾病相關的自殺[20]。值得提出的是活動性CD 患者有靜脈血栓形成的風險。CS 術后VTE 的發病率甚至與骨科大手術相仿[21]。一般認為抗凝藥物需常規應用于擬行垂體手術或巖下竇靜脈取血的CS 患者。另外也需考慮其出血風險[22]。

6.CD 患者選擇經蝶竇人路或經顱人路后需密切隨訪。

術后1 周內要檢測血除了查皮質醇和ACTH 水平以評估手術治療的效果外，還需要評估血栓栓塞和感染相關情況[1]。術后1、3、6 個月及1 年以及此后每年需要長期隨訪，密切觀察緩解或復發情況及監測垂體前葉功能等[1]。

7.總結

CD 首次經蝶竇或經顱入路手術治療。首次未緩解及復發患者通常需要經蝶或經顱入路再次手術治療，需輔以垂體放療、垂體伽馬刀治療、單側或雙側腎上腺切除。研究顯示帕瑞肽聯合卡麥角林治療CD 的總有效率達53%。初次手術后患有持續性疾病的CD 患者的標準病死率升高，主要死于心血管事件及感染，精神相關性自殺不容忽視。CD 患者經蝶竇人路無論是否緩解都應長期規范隨訪。