以視網膜錯構瘤為首發特征的早產兒結節性硬化癥1例

李靜，黃學林，孫偉，劉玲，簡練

(廣東省婦幼保健院眼科，廣州 510010)

結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是常染色體顯性遺傳病，累及腦、皮膚、心、眼、腎等多個器官，發病率為1/6000～1/10000[1]。該病特征隱匿，多無臨床癥狀，新生兒期診斷困難，漏診率高達25%～39%[2-3]。目前，TSC平均確診年齡為7.5歲[3]，以癲癇發作、智能減退和面部皮脂腺瘤為主要特征。1歲以內確診的TSC患兒首發特征主要為心臟橫紋肌瘤、癲癇、脫色素斑和家族史[4]。本文報道1例早產男嬰，生后1 d眼底檢查發現視網膜錯構瘤，回溯胎兒期超聲心動圖早期診斷TSC。

1 臨床資料

患兒男，因“胎兒宮內窘迫”于孕34+4周剖宮產娩出，Apgar’s評分9-10-10。因早產于生后1 d用Retcam III常規行眼底檢查，發現右眼視盤顳側、下方及鼻側距視盤2個視盤直徑(papillary diameter，PD)處分別可見一類圓形、半透明的隆起病灶，呈灰白色，邊界清晰，大小分別為3×2.5 PD、1.5×1.5 PD、1×1 PD，顳下和鼻上方網膜見脫色素斑(圖1)。右眼B超發現兩處視網膜強回聲隆起帶，呈半球形，凸向玻璃體腔，范圍分別為4.0 mm×1.1 mm和2.8 mm×0.8 mm(圖2)。回顧患兒母親的產檢資料，孕32周胎兒超聲心動圖提示其左室側壁、室間隔、右室側壁多個高回聲團(圖3A)。立即行臍血穿刺21、18、13及X/Y染色體QF-PCR檢查、臍血染色體與微陣列分析，未見明顯異常。生后2 d復查超聲心動圖，提示左室側壁、室間隔、右室側壁多個高回聲團，左室側壁最大約5.0 mm×7.8 mm，室間隔最大約8 mm×5 mm，右室側壁7 mm×7 mm(圖3B)。為排除顱內異常行頭顱MRI檢查，提示雙側腦室室管膜下結節狀異常信號，T1WI FLAIR呈高信號，T2WI FLAIR呈低信號(圖4)。雙腎、輸尿管及肝膽脾胰B超未見明顯異常。腦電圖、心電圖未見明顯異常。血常規、肝腎功能、電解質等實驗室檢查未見明顯異常。皮膚無脫色斑改變。根據患兒Retcam III、超聲心動圖及頭顱MRI 檢查結果，診斷為結節性硬化。經家屬同意采集患兒及父母血標本行TSC相關基因檢測。利用高通量二代測序方法，發現患兒TSC2基因(NM-000548)第20號外顯子c.2194C>T(p.Q732*)雜合突變(圖5A)。父親檢測到相同的突變位點(圖5B)，體格檢查發現智力減退和顏面部色素脫失斑。

圖1 TSC患兒右眼Retcam-III檢查(白色箭頭：多發視網膜錯構瘤；黑色箭頭：視網膜脫色素斑)Figure 1 Retcam-III examination of the right eye in the child with TSC (white arrows:multiple retinal hamartomas;black arrow:retinal depigmentation spot)

圖2 TSC患兒右眼B超檢查示隆起的強回聲帶，凸向玻璃體腔(白色箭頭)Figure 2 B-ultrasound examination of the right eye of the child with TSC shows a strong echo zone protruding towards the vitreous cavity (white arrows)

圖3 胎兒期(A)及出生后(B)心臟超聲檢查示多發橫紋肌瘤(箭頭)Figure 3 Fetal (A) and postnatal (B) cardiac ultrasound show cardiac rhabdomyomas (arrows)

圖4 TSC患兒頭顱MRI提示雙側腦室室管膜下結節狀異常信號(箭頭)Figure 4 Head MRI of child with TSC shows abnormal nodular signals in bilateral ventricles (arrows)

圖5 患兒(A)及其父親(B)的基因測序圖Figure 5 Gene sequencing map of the child (A) and his father (B)

2 討論

TSC是多系統疾病，大多隱匿發生并不斷加重，預后差，在臨床表現出現前予以合理干預和治療，可明顯提高治療效果，改善生活質量。目前，TSC的平均確診年齡為7.5歲，10歲前確診的患者占81%[3]，以癲癇發作、智能減退和面部皮脂腺瘤為主要特征，其中80%～90%以癲癇為首發癥狀[5]。胎兒影像學技術及產前基因檢測技術的提高使TSC的確診提前到胎兒期或新生兒期，相關研究[4]表明：1歲以內確診的TSC患兒首診原因為心臟橫紋肌瘤(56%)、癲癇(34%)、脫色素斑(15%)和家族史(12%)。受技術普及程度及醫生認識所限，胎兒期或新生兒期確診TSC較困難。本例患兒為早產兒，首發特征為視網膜錯構瘤，在胎兒期及出生后的檢查中發現3個主要特征(視網膜錯構瘤、心臟橫紋肌瘤和室管膜下結節)和1個次要特征(視網膜脫色素斑)，考慮診斷為TSC[1]，隨后的基因檢測證實了這一診斷。

TSC患者眼部特征為視網膜錯構瘤和視網膜脫色素斑，以男性多見，容易漏診[6]，合并視網膜病變的患者認知障礙和癲癇的發病率明顯高于其他患者，預后較差[7]，目前無法通過產前診斷技術發現胎兒的眼部病變，因此TSC高危胎兒(有家族史或發現胎兒期心臟腫物、腎臟腫物、腦部異常等)出生后立即檢查眼底，為預防性治療提供臨床依據。

心臟橫紋肌瘤最早可于胎兒期15周發現，大多數在胎兒期20～30周被胎兒超聲心動圖檢出[8]。Staley等[3]對22例出生后1周內確診TSC的患兒進行回顧性研究，發現16例(73%)于胎兒期發現心臟橫紋肌瘤，3例因出生后心功能異常而發現心臟橫紋肌瘤。Chen等[9]對53例胎兒心臟腫物的患兒進行基因研究發現：86%的多發性心臟腫物胎兒和31%的單發心臟腫物胎兒攜帶TSC1或TSC2突變。

胎兒頭部MRI和超聲檢查均可發現TSC病變，前者敏感性高[10]，但技術要求高，尚未得到普及應用。室管膜下結節的MRI特征為T1WI呈高信號，T2WI呈低信號，本病例與之相符。隨著年齡增長及腦白質髓鞘化，多數結節消退或者鈣化，少數逐漸增大轉變為室管膜下巨細胞星形細胞瘤，引起梗阻性腦積水，需手術治療，故本研究中的患兒應每2～3年復查頭顱MRI[11]。

腫瘤抑制基因TSC1和TSC2是TSC的致病基因。2012年國際TSC聯盟修訂的最新診斷標準將基因診斷作為獨立的診斷標準。本例患兒為TSC2基因c.2194C>T的無義突變，該突變導致蛋白翻譯提前終止產生截短蛋白。此突變之前已被報道[12]。此家系的基因突變類型較為少見，追溯其父親的臨床癥狀，表現為發現智力減退和顏面部色素脫失斑。既往研究[7,13-14]認為：臨床表型與基因變異的類型和位置有關，伴眼部體征的患者TSC2基因變異較常見[7]；有家族史患者以TSC1無義突變或移碼突變為主，癥狀較散發病例輕[13]；TSC2變異較TSC1變異的患兒在嬰兒期更容易出現運動、語言、認知等發育遲緩[14]。

胎兒超聲心動圖、頭顱MRI及基因檢測可以診斷胎兒期TSC，降低TSC患兒的出生率，促進優生優育。對出生后的TSC高危患兒進行視網膜檢查是早期診斷及評估預后的一個重要手段，應得到臨床醫生的重視。

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