依達拉奉對抑制放化療副作用的研究進展

王月飛，孫石柱，李 南，金海峰（通訊作者）

（1 齊齊哈爾醫學院生理學教研室 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

（2 齊齊哈爾醫學院解剖學教研室 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

（3 齊齊哈爾醫學院第二附屬醫院靜脈用藥調配中心 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

隨著癌癥檢測和治療技術的進一步提高，近年癌癥患者的生存率也隨之提高。然而，癌癥患者在接受化療、放療等治療方法延長自身壽命的同時，對于想要改善治療后生活質量的需求也隨之增強。癌癥患者的生活質量在很大程度上取決于治療效果，以及治療后產生的相關副作用。盡管癌癥本身引起的癥狀隨著治療時間的推移會有所改善，但每次化療、放療之后產生的副作用將持續存在，而這些副作用則會顯著降低患者的整體生活質量[1]。因此，如何有效減輕癌癥患者接受化療、放療治療之后產生的副作用，已成為一個急需解決的重要健康問題。依達拉奉（edaravone, EDA）作為一種強效自由基清除劑，最早于2001 年在日本被用于急性腦梗死的治療，并于2017 年5 月，美國FDA 正式批準其用于治療肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），現已成為臨床治療急性腦梗死及肌萎縮側索硬化的常規治療藥物[2]。近年，研究者發現依達拉奉可通過抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物學機制，對化療和放療引起的正常組織、器官損傷的副作用有良好的抑制作用。

1.依達拉奉對化療藥物副作用的抑制作用

順鉑作為最廣泛應用于各種實體腫瘤的化療藥物之一，已被用于治療多種人類癌癥，包括膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、卵巢癌和睪丸癌等。然而，順鉑會對人體的腎臟、胃腸道及神經系統，產生劑量依賴性的毒副作用，嚴重影響癌癥患者的生活質量。研究者發現，依達拉奉可通過抑制與炎癥相關核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）信號通路的激活，從而有效改善順鉑導致的大鼠神經損傷及認知缺陷[3]。在順鉑引起的慢性腎損傷方面，張敏等[4]利用大鼠近端腎小管上皮細胞，通過體外實驗證實，依達拉奉可通過抑制腎小管上皮細胞活性氧（reactive oxygen species, ROS）的過量產生、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的活性、降低脂質過氧化產物丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量，并通過調節凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3 的活性，從而抑制順鉑誘導的腎小管上皮細胞的活性氧的過量產生及凋亡，表現出對腎小管上皮細胞的良好保護作用。另外，依達拉奉通過抑制耳蝸毛細胞的凋亡及活性氧的過量產生，對順鉑引起的耳毒性具有良好的保護作用，可有效緩解聽覺障礙[5]。化療藥物中的環磷酰胺主要用于治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、視網膜母細胞瘤、小細胞肺癌，以及急性白血病和慢性淋巴細胞白血病等，但其有顯著的神經毒性，導致患者的長期記憶缺陷及認知功能障礙。Singh 等[6]利用大鼠同時給予環磷酰胺和依達拉奉后，通過觀察大鼠腦組織病理學改變，證實依達拉奉可通過抑制大鼠腦組織中乙酰膽堿酯酶的活性，從而改善環磷酰胺誘導的大鼠長期記憶及運動協調障礙。心臟毒性也是化療藥物最常見副作用。長期接受阿霉素或柔紅霉素治療的患者，心肌病的患病率極高，常常會出現室上性心動過速、室性早搏等癥狀。如果患者心律失常比較嚴重甚至會出現心臟衰竭，因此長期接受阿霉素或柔紅霉素治療的患者通常需要采取心臟保護措施。通過動物實驗，研究者發現依達拉奉能夠有效改善阿霉素誘導的心率下降、ST 段抬高、QT 間期延長、心律失常和心肌缺血，并降低心肌損傷標志物肌酸激酶和天冬氨酸轉氨酶在血清中的高表達，表明依達拉奉對化療藥物引起的心臟損傷具有良好的保護作用[7]。

2.依達拉奉對放療副作用的抑制作用

顱腦腫瘤如腦神經膠質瘤、腦膜瘤、腦垂體瘤、血管網狀細胞瘤等，接受放療治療后的常見并發癥之一是認知、記憶功能障礙。已有研究表明，這與放療導致的海馬神經元損傷有關。通過利用Morris 水迷宮等實驗研究，研究者發現依達拉奉通過保護海馬齒狀回亞顆粒區（SGZ）的神經元免受照射后細胞死亡的影響，從而有效改善大鼠的空間記憶缺陷[8]。更為重要的是，依達拉奉能夠有效抑制放療引起的腦組織中神經干細胞的凋亡，并恢復其分化能力，然而對放療所致腦腫瘤細胞的死亡并未見任何保護作用。一項臨床研究項目同樣證實，在154名鼻咽癌患者接受放療治療過程中，給予依達拉奉后，約61%的患者神經癥狀明顯改善[9]。因此，依達拉奉可作為一種良好的防止放療所致腦損傷的有效保護劑。另外，放療后產生的副作用還包括嚴重的口腔黏膜炎、口腔潰瘍，以及唾液腺萎縮引起的唾液分泌減少等，特別是在頭頸部癌癥患者接受放療之后會常常出現。牛艷紅等[10]證實，依達拉奉可通過降低活性氧的過量產生及抑制血清中白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的含量，有效抑制放療引起的大鼠口腔黏膜充血、水腫、點狀紅斑，以及潰瘍的形成。另外，利用體外原代培養的腮腺腺泡細胞，Sakurai 等[11]發現，依達拉奉能夠有效改善放療所致腮腺腺泡細胞的功能障礙，提示依達拉奉對唾液腺具有良好的保護作用。

綜上所述，依達拉奉能夠有效降低化療和放療產生的諸多副作用，可作為癌癥治療過程中的良好輔助藥物。近年，以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫治療，已成為癌癥精準治療的一種新型治療手段，并且已在多種癌癥治療中展現出良好的治療效果。然而，免疫治療藥物同樣給癌癥患者帶來了不可回避的問題，即免疫治療后的毒副作用。進一步深入研究依達拉奉對免疫治療毒副作用的抑制作用，以及對正常組織、器官的保護機制，對于提高癌癥患者的生活質量具有重要意義。