血糖波動與糖尿病腎病的相關性研究（綜述）

孫 平 王 旭 王智明

國際糖尿病聯合會預測，到2035年，全球將有近6億人患有糖尿病（DM），10%以上的成年人都會被影響[1]，糖尿病已經是21世紀最重要的公共衛生挑戰之一。糖尿病腎病（DKD）是糖尿病重要的慢性并發癥之一，在糖尿病患者中發生率為20%～40%，主要病變包括腎小球細胞硬化、腎盂腎炎、尿蛋白、腎乳頭壞死等，也是導致終末期腎病（ESRD）的主要原因[2]。DKD的發生機制較為復雜，迄今為止尚未完全闡明，涉及糖、脂代謝紊亂、血流動力學改變、遺傳易感性等多個環節，參與該病理過程的相關因素包括RAS系統激活、氧化應激與活性氧的產生、炎癥反應等，與年齡、性別、病程、吸煙、高血壓、血尿酸等其他因素均有一定相關性。隨著血糖監測系統的廣泛應用，血糖波動對DKD的影響也逐漸受到關注。本文將圍繞血糖波動與DKD的相關性展開綜述。

1 西醫對血糖波動的認識

1.1 血糖波動的概念 血糖波動性（glycemic fluctuation）又稱血糖漂移性、血糖變異性，是指血糖在其高峰和低谷之間變化的不穩定情況，不僅包括短期血糖波動，即日間血糖波動和日內血糖波動，也包括長期血糖波動，即HbA1c波動性。正常人血糖在多種因素的調控下血糖波動幅度較小，為2～3 mmol/L，頻次為5次/天。DKD患者胰島功能受損，病情逐步加重，其波動范圍會不斷擴大[3]。

1.2 血糖波動的評價參數 監測血糖波動的方式有2種，動態血糖監測（CGM）和自我血糖監測（SMBG），CGM能夠提供血糖波動的實時準確監測。SMBG通過7～8次/日血糖監測結果，能夠較為準確地估計患者的日內血糖波動。

1.3 影響血糖波動的因素 DM患者中，導致血糖出現波動的主要因素包括胰島β細胞功能減退、飲食、藥物和睡眠等。

1.3.1 胰島β細胞功能減退 DM患者自身β細胞功能減退甚至衰竭，導致體內胰島素水平分泌不足，無法正常調節血糖，產生波動性血糖。發展至后期，β細胞功能越差，血糖波動幅度越大。

1.3.2 飲食 高碳水化合食物的攝入及食物過多攝入都會導致DM患者餐后血糖迅速升高，引起血糖波動。

1.3.3 藥物 胰島素促泌劑或胰島素的使用會增加患者的低血糖風險，導致血糖波動，所以降糖藥物所致低血糖也是引起血糖波動的一大因素。

1.3.4 睡眠障礙 睡眠障礙使DM患者FBG、2hPG、HbA1c升高，引起血糖波動，關注DM患者的睡眠質量具有臨床意義[4]。胰島素分泌缺陷是導致DM伴睡眠障礙患者血糖波動的可能原因，血糖波動幅度增大會損害胰島β細胞功能[5]。

1.3.5 其他 缺乏運動或運動過量、情緒多變、治療不積極、吸煙酗酒、感染等多種因素都會增加患者的血糖波動，餐后治療高血糖的藥物使用量不足也會導致血糖波動。

2 中醫學對血糖波動的認識和論治

中醫學對血糖波動的認識正在不斷研究更新中，劉椏等[6]認為血糖波動應從“脾胰同源”論治，提出血糖波動的基本病理為胰脾腎虧虛，致氣化失司，升清降濁功能失常，日久成瘀，致氣機阻滯加重，升清降濁功能形成惡性循環，使血糖波動幅度更大。高陽等[7]認為血糖波動的主要病機是情志失調，肝脾疏泄失常，飲食不節，肝脾運化失司，提出疏肝脾之氣、滋肝脾之陰、泄肝脾之熱的治療原則。陸源源[8]從肝論治糖尿病，疾病早期，氣機逆亂致津液疏泄失常，郁久化火，灼傷津液，后期致濁瘀互結，導致消渴變證叢生，其中氣機逆亂引起的血糖波動，是形成濁瘀加速變證的重要環節。

中醫學在傳統降糖藥物的基礎上辨證論治，減少血糖波動的發生。徐雋斐等[9]自擬健脾清化方（黨參、黃芪、山藥、黃精、黃連、黃芩、衛矛、葛根等），能有效減少血糖波動，改善胰島細胞早時相分泌。張海生等[10]臨床實驗發現：大柴胡湯能明顯降低胰島素強化治療的初發肝胃郁熱型T2DM患者血糖，并能改善血糖波動。具有益氣養陰活血功能的丹蛭降糖膠囊能夠明顯升高糖尿病血糖波動狀態下的大鼠的血清SOD活力和空腹血清胰島素（FINS），以及致胰島明顯增大和增多。

3 血糖波動與糖尿病腎病

3.1 血糖波動與糖尿病腎病的相關性 動物研究表明，在高糖、高脂和腹腔注射STZ誘導的大鼠DM模型中，交替注射胰島素以及葡萄糖導致的血糖波動能夠顯著引起動物的腎損傷[11]。JIN S等[12]研究結果顯示，較高的Glu-SD可增加T2DM患者尿白蛋白/肌酐≥0.3的風險。Gorst C等[13]在一項共納入6項研究的meta分析的研究中發現，在2型糖尿病患者中，血糖波動性與冠狀動脈微循環、視網膜病變及腎臟病變均具有相關性。即使HbA1c控制較理想的2型糖尿病患者，在血壓正常的情況下，血糖波動及糖尿病病程是糖尿病腎病的重要危險因素，對糖尿病腎病微量白蛋白也有一定影響，可促進糖尿病腎病的發生發展[14]。血糖波動使大鼠腎小球體積增大，纖維化更為明顯，IV型膠原（CollagenIV，COLⅣ）的表達量增加，均提示血糖波動對糖尿病大鼠的腎損害更嚴重。

3.2 血糖波動影響糖尿病腎病的機制

3.2.1 氧化應激 血糖波動對糖尿病微血管危險性的影響可能超過血糖絕對水平的影響，血糖波動可以增強蛋白激酶C活性，激活氧化應激反應，激活Ca2+通道，促進內皮細胞、腎系膜細胞、視網膜血管細胞的凋亡，從而導致血管慢性病變的發展。波動性高血糖能引發腎臟氧化應激反應，降低腎臟氧自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）活性，增加脂質過氧化產物丙二醛（MDA）含量。通過激活JNK，增加腎小管上皮細胞Nox4表達，進而促進細胞凋亡。

3.2.2 血管內皮損傷 近年來有研究報道，過度的血糖波動可使腎小管內皮細胞凋亡[15]。Riya M P等[16]通過健康人和2型糖尿病患者行正常胰島素高糖鉗夾試驗發現：與單純高血糖相比，波動性血糖可以增加氧化應激，對內皮功能具有更顯著的影響。

3.2.3 炎癥反應激活 張莉等[17]根據平均血糖波動幅度（MAGE）情況對90例DKD患者隨機分組，發現兩組患者血超敏C反應蛋白（Hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥指標及肝腎功能指標水平差異有統計學意義，得出結論血糖波動幅度過大會促進DKD患者機體炎癥狀態，損害患者肝腎功能。劉君英等[18]通過臨床實驗發現血糖波動可加重T2DM早期腎損傷，其可能與炎癥因子的釋放有關。孫曉蘭等[19]通過臨床實驗證實炎癥損傷和氧化應激損傷程度直接影響DKD患者的UACR、24 hUMA水平，是疾病發生發展的重要決定因素，對DKD患者進行早期炎癥及氧化應激干預有望延緩甚至抑制病情進展。

3.2.4 胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗 研究發現波動性高血糖狀態下胰島B細胞的凋亡數量明顯多于持續性高血糖組。血糖大幅度波動可以導致大鼠機體分泌胰島素功能障礙及胰島素敏感性下降，出現IR。

4 小結與展望

血糖波動會加速DKD的發生和進展，臨床上不僅需要對患者血糖水平進行控制，還應緊密監測血糖波動性，降低血糖波動幅度，保持血糖平穩，選擇更加合適的治療方法，從而平穩降低血糖，以避免或延緩DKD并發癥的發生和發展，提高患者生存質量，改善其預后。