呋塞米誘導的藥物性糖尿病及高胰島素血癥1例報告

方瀟婷，王慶，安志鵬，肖紹堅

福建中醫藥大學附屬第三人民醫院重癥醫學科，福建福州 350122

呋塞米是臨床上廣泛應用的具有安全性的高效利尿藥。然而，在個別心力衰竭及2型糖尿病患者的利尿治療中出現了誘導血糖升高的不良反應。該文中1例男性非糖尿病的急性腦出血患者，在使用呋塞米輔助滲透性脫水以降低顱內壓治療后，出現隨機血糖較基線血糖水平升高4倍，最高單日隨機血糖波動于11.2～34.7 mmol/L，血糖升高水平遠高于現有報道的病例，并伴有高胰島素血癥及胰島素抵抗；隨機血糖水平在停用呋塞米后逐漸恢復至原基線血糖水平。該文針對患者病例特點，從血鉀、基因多態性、葡萄糖代謝、血清抵抗素及腎功能5個方面對呋塞米引起血糖升高及高胰島素血癥的可能機制做分析。從藥物處方、飲食處方、腎功能保護3方面對該病的治療做出總結，現報道如下。

1 病歷概況

患者，張某，男性，51歲，2021年1月13日因“高血壓腦出血”入院，行“左側基底節區血腫鉆孔引流術”。術后予血腫腔內溶栓，聯合甘露醇、呋塞米（20 mg/次，2次/d，靜脈注射）脫水以減輕腦水腫，瑞芬太尼、右美托咪定鎮痛鎮靜，烏拉地爾降壓，美托洛爾控制心率，腸內聯合腸外營養支持等治療。既往高血壓3級病史，自行停藥1個月，未監測血壓；無內分泌疾病病史及相關家族史。入院隨機血糖（1月13—17日）波動于6.0～9.0 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%。1月18日（呋塞米用藥5 d）開始出現隨機血糖進行性升高，調整腸內營養及腸外營養為糖尿病配方后，隨機血糖仍持續升高波動于11.2～34.7 mmol/L，需普通胰島素約36 U/d泵入控制血糖。1月22日糖化血紅蛋白6.3%；行葡萄糖耐量試驗（OGTT）：空腹-0.5 h-1 h-2 h-3 h：15.26-22.69-27.84-29.23（胰島素干預）-34.7 mmol/L；C肽釋放試驗：9.5-13.9-16.54-13.06（胰島素干預）-14.37 ng/mL；提示胰島素抵抗、高胰島素血癥，停用呋塞米。隨后隨機血糖進行性下降，并撤減胰島素。1月27日行OGTT：空腹-0.5 h-1 h-2 h-3 h：9.73-16.09-20.37-20.12-21.75 mmol/L；C肽釋放試驗：6.8-10.75-12.81-15.45-17.39 ng/mL；提示胰島素分泌減少，胰島素抵抗較前改善。期間未再使用呋塞米，1月31日后隨機血糖均正常，波動于6.2～8.9 mmol/L。因患者家庭經濟困難，血糖水平正常后未再行胰島素測定等進一步檢查。見圖1、表1。

表1 隨機血糖、胰島素用量、血鉀、腎功能情況

圖1 血糖變化及胰島素用量趨勢圖

2 討論

呋塞米，又稱速尿、呋喃苯胺酸，主要作用于髓袢升支髓質部，抑制Cl-的主動重吸收，繼而抑制Na+的重吸收，影響尿液濃縮，屬于袢利尿劑，其利尿作用強，是一種高效利尿藥，適應證包括各種水腫性疾病（心源性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水）、高血壓、高鉀血癥、高鈣血癥、稀釋性低鈉血癥等，也可用于急性腦水腫引起的顱內壓升高的輔助脫水治療。

急性腦出血并發癥之一為顱內壓增高，以甘露醇聯合呋塞米進行滲透性脫水是降低顱內壓的有效方案[1-2]。該病例中，急性腦出血患者在呋塞米脫水治療期間出現新發糖尿病，且血糖水平呈持續性進行性升高，并具有高胰島素血癥及胰島素抵抗的特點，停用呋塞米后血糖進行性下降，逐漸恢復正常，高胰島素血癥及胰島素抵抗改善。

2.1 呋塞米引起血糖升高的相關性評價

①呋塞米的說明書及《新編藥物學》[3]均有提及呋塞米可能引起血糖升高的不良反應。該病例屬非糖尿病人群，且無相關內分泌疾病史及家族史，入科時糖化血紅蛋白5.6%，以適合糖尿病人群的腸內營養劑為主，腸外營養為輔，5 d內過渡為完全腸內營養支持，總熱量1 500 kcal/d，隨機血糖正常。入院當日（1月13日）開始使用呋塞米（20 mg/次，2次/d，靜脈注射），用藥6 d后（1月18日）開始出現隨機血糖進行性升高，用藥9 d隨機血糖波動于11.2～34.7 mmol/L，需泵入普通胰島素約36 U/d控制血糖，復查糖化血紅蛋白6.3%，用藥第10天（1月22日）停用呋塞米后，血糖逐漸恢復正常。呋塞米及血糖水平之間存在時間關系。見圖1、表1。

②《顱腦創傷后加重繼發性腦損傷的危險因素防治專家共識》中提到，脫水治療是引起顱腦損傷后血糖升高的病因之一，但未對其機制進行論述[4]。

③美托洛爾為β受體阻止劑，也可能引起部分人群血糖升高[5]，但該病例使用美托洛爾片（25 mg，2次/d，鼻飼）控制心率的治療過程中未停藥或改變其用量，可排除美托洛爾對血糖的影響。另外，根據相關檢查排除應激性高血糖升高、甲狀腺功能亢進癥、原發性醛固酮增多癥等其他可能引起血糖升高的疾病。

根據上述病情變化及用藥情況，結合藥品不良反應關聯性評價標準，判定該患者血糖升高與使用呋塞米靜脈制劑有高度相關性。

2.2 呋塞米引起血糖升高的可能機制分析

雖然臨床上呋塞米的使用具有安全性[6-7]，但自19世紀60年代開始就有關于利尿劑引起血糖升高的個案報道[8]，其中以噻嗪類利尿劑對糖代謝影響最為常見[9-10]，近年也有袢利尿劑中的托拉塞米引起2型糖尿病患者血糖升高的個案報道[11]。呋塞米引起血糖升高的可能機制如下。

①低鉀血癥是袢利尿劑和噻嗪類利尿劑最常見的不良反應。研究顯示，利尿劑引起的血鉀水平下降與高血壓患者出現糖耐量受損及新發糖尿病的風險相關[12]。一方面，可能與個體間KCNJ11基因及TCFL2基因的多態性對細胞膜上KATP泵的內向整流鉀離子通道（Kir6.2）的影響有關[13]。另一方面，由于呋塞米促進遠端小管分泌K+，降低血清K+濃度，從而抑制胰島素釋放[14]，減少糖原合成，可導致血糖升高。該患者糖代謝的異常表現為高胰島素血癥，血清胰島素未受抑制，且血清K+濃度維持于4.2～5.0 mmol/L的正常范圍，因此，上述機制不能解釋該病例特點。

②骨骼肌是葡萄糖攝取和利用的重要場所。呋塞米可抑制非糖尿病人骨骼肌與肝臟組織中己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，降低組織對葡萄糖氧化利用[15]，從而導致血糖升高，進而刺激胰島B細胞分泌胰島素，造成高胰島素血癥。上述機制可一定程度上解釋該病例特點。

③血清抵抗素是由單核巨噬細胞分泌的一種蛋白質，主要作用于骨骼肌及肝臟等靶器官的胰島素受體，抑制胰島素受體及胰島素受體底物－1的β亞基酪氨酸（Tyr）位點磷酸化，減少磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（PKB）的激活，阻礙胰島素信號傳導[16]，使胰島素受體對胰島素的反應減弱，從而產生或加重胰島素抵抗，升高血糖。血清抵抗素不受肝臟代謝分解，經由腎臟排泄，因此腎功能可影響人體內抵抗素水平，即腎功能受損時其排泄減少，血清抵抗素水平升高[17]。該患者在治療過程中血尿素氮、血肌酐水平進行性升高，尿常規檢查見病理管型，提示有腎功能損害，停用呋塞米后，血尿素氮、血肌酐逐漸恢復正常，尿常規中病理管型消失，腎功能恢復。呋塞米、腎功能和血糖水平3者之間也存在明確的時間關聯性（見表1）。綜上情況可能表示，呋塞米與甘露醇及氨基糖苷類抗生素（異帕米星注射液）聯用導致腎前性及腎性腎功能損害，抵抗素排泄減少，血清抵抗素水平升高，導致胰島素抵抗，血糖升高，刺激胰島B細胞分泌胰島素，造成高胰島素血癥。上述機制一定程度上可以解釋該病例特點。

3 方法

藥物性糖尿病一般可在停藥后改善或痊愈。因此，呋塞米誘導的藥物性糖尿病發生時，停用藥物是有效的治療方案，血糖恢復所需時間未有相關性研究。針對不能停藥的患者，減少呋塞米用量，同時使用胰島素；伴有胰島素抵抗時，可嘗試胰島素增敏劑治療。沒有相關文獻表明使用其他袢利尿劑，如托拉塞米、布美他尼等，替換呋塞米可改善血糖水平；也沒有研究證明改變呋塞米的用藥方式可以改變其對血糖水平的影響。

呋塞米是常用的具有臨床安全性的袢利尿劑，其引起的血糖升高是個體現象，沒有普遍性。但腎功能損害或血清鉀水平降低時可能增加這種不良反應的發生率，用藥前后有必要監測腎功能、電解質及血糖水平。因滲透性脫水治療后腎灌注不足導致的腎損傷，通過補液改善腎功能，也要避免使用潛在性腎毒性藥物，如質子泵抑制劑、利尿劑、部分抗生素等[4]。另外，使用醛固酮受體阻止劑，如螺內酯，可改善胰島素抵抗[9]，但其用量對血糖水平影響尚有未明確推薦，且腎臟排鉀功能異常時，需警惕高鉀血癥。

與此同時，對于神經重癥患者通過強化胰島素治療控制血糖4.4～6.1 mmol/L不能獲益，仍推薦目標血糖不超過11.1 mmol/L的常規胰島素方案，以減少因低血糖導致腦缺血及腦水腫的風險[18]。意識障礙、交感神經興奮性異常、繼發性癲癇及鎮痛鎮靜治療等多重因素混雜，醫護人員一方面不能獲得患者對乏力、心悸、汗出等低血糖臨床癥狀的主觀表述，另一方面難以從心電監護生命征變化情況判斷低血糖發生；重視血糖監測，增加血糖監測頻率來指導胰島素使用劑量，既縮短血糖達標時間，也能減少低血糖不良事件發生率[19]。指尖末梢血糖監測聯合普通胰島素靜脈泵入是一般重癥監護病房進行血糖監測和調節的方式。近年來普通病房逐漸開展的動態血糖儀聯合腹部皮下安裝短效胰島素泵方案具有實時監測組織間液的葡萄糖濃度，模擬正常機體生理狀態下胰島素分泌模式，持續輸入胰島素的優勢，減少肝糖原分解，改善胰島素抵抗，提高機體外周組織對葡萄糖的攝取能力，能在更短時間內將全天血糖控制在理想范圍內[20-22]。

飲食處方方面，全腸內營養是首選的營養管理方式，避免或減少腸外營養支持；選擇高蛋白比例的整蛋白配方型腸內營養劑，熱量以25～30 kcal/（kg·d）計算，經鼻胃管或鼻空腸管持續泵入，聯合使用腸道益生菌，減少血糖波動[18，23]。