甲狀腺微小乳頭狀癌治療策略的研究進(jìn)展

王淑婷，陳 飛，胡文獻(xiàn)（通訊作者）

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤外科 浙江 杭州 310016）

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）是指腫瘤最大直徑不超過10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌，簡(jiǎn)稱微小癌。微小癌的疾病特異性病死率約1%，對(duì)于小于10 mm 孤立腫瘤，10 年生存率約99%[1]?，F(xiàn)階段甲狀腺微小癌的治療手段主要有積極監(jiān)測(cè)和手術(shù)干預(yù)兩種，但美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)及我國(guó)發(fā)布的分化型甲狀腺癌指南關(guān)于微小癌患者選擇監(jiān)測(cè)或手術(shù)的治療建議并不一致?，F(xiàn)就目前甲狀腺微小乳頭狀癌治療策略及進(jìn)展作一綜述。

1.外科干預(yù)

甲狀腺微小癌并非早期癌，同樣存在局部侵犯、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，而且分期較晚的甲狀腺乳頭狀癌皆經(jīng)由微小癌進(jìn)展而來。在約20%的多灶微小癌中發(fā)現(xiàn)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分化型甲狀腺癌中近60%的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來自微小癌，而這種情況則和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等較差的預(yù)后相關(guān)[2]。另一面，對(duì)腫瘤進(jìn)行謹(jǐn)慎觀察而非積極治療在癌癥診治中是一個(gè)新觀點(diǎn)，這種研究先前只在少數(shù)癌種如前列腺癌中開展過。在四項(xiàng)大型觀察性臨床研究中，非病情進(jìn)展原因?qū)е碌闹委煵呗愿淖優(yōu)?2%～69%[3-4]研究表明年輕患者隨訪中轉(zhuǎn)向手術(shù)的比例更高，年齡越小，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高。年輕、男性是微小癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已在多項(xiàng)研究中被提及[5]。如果這類人群中如果出現(xiàn)腫瘤增大或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，延遲手術(shù)可能需要更廣泛的范圍[6]。Mazzaferri 在對(duì)分化型甲狀腺癌的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，延遲1 年進(jìn)行外科干預(yù)，甲狀腺微小癌相關(guān)病死率增加超過1 倍[7]。值得注意的是，也有研究指出接受監(jiān)測(cè)與立即手術(shù)相比，推遲18 個(gè)月手術(shù)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并未增加[8]。2021 年美國(guó)發(fā)表了一篇納入30 180 例PTMC 患者病理特征的文章，結(jié)果指出在近20%接受手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)高危臨床病理特征，其中淋巴血管侵犯、鏡下包膜累及、甲狀腺超聲無法檢測(cè)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特征術(shù)前無法得到確認(rèn)，這提示在微小癌治療謹(jǐn)慎的背景下，主診醫(yī)師需警惕這種風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)告知患者積極監(jiān)測(cè)有可能失去最佳外科干預(yù)時(shí)機(jī)[9]。

2.積極監(jiān)測(cè)

減少過度診療是近年來微小癌領(lǐng)域的診治熱點(diǎn)。2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布的甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌修訂版指南不推薦對(duì)＜10 mm 的結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺活檢，對(duì)需手術(shù)的微小癌，推薦腺葉切除術(shù)[10]。多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌表現(xiàn)出隱匿發(fā)病和惰性進(jìn)展的特性，同時(shí)考慮到雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷、永久性甲狀腺旁腺功能減退等手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后出血等并發(fā)癥，部分患者初診時(shí)多選擇監(jiān)測(cè)。2019 年美國(guó)Meta 分析比較了手術(shù)組和監(jiān)測(cè)組的5 年隨訪結(jié)局，隨訪監(jiān)測(cè)患者中只有5.3%表現(xiàn)出腫瘤進(jìn)展，1.6%出現(xiàn)新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受手術(shù)組和積極監(jiān)測(cè)組的5 年及10 年生存率并無差異[11]。日本Kuma 醫(yī)院在2014 年開展了1 235 例微小癌患者的持續(xù)觀察性研究，10年隨訪數(shù)據(jù)腫瘤進(jìn)展率為8%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3.8%[12]，研究提示積極監(jiān)測(cè)的短期預(yù)后并不亞于手術(shù)治療，因此監(jiān)測(cè)也可作為除手術(shù)外的另一種治療策略[12]。在這些大型研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)修訂版甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南建議：低危甲狀腺微小乳頭狀癌的積極監(jiān)測(cè)可替代手術(shù)，隨訪期間出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移再行外科干預(yù)[3]。有證據(jù)提出在高齡患者中，即使發(fā)現(xiàn)高侵襲性因素，手術(shù)干預(yù)也并非唯一的治療選擇。另一方面各研究機(jī)構(gòu)對(duì)腫瘤進(jìn)展至需行手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)不同，日本Kuma 醫(yī)院腫瘤直徑增加＞3 mm、出現(xiàn)新發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和或腫瘤大小增加至最小12 mm 作為評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志[4]。由此可見積極監(jiān)測(cè)是可行且有效的，但目前對(duì)其受益人群和病情進(jìn)展轉(zhuǎn)向外科干預(yù)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚不規(guī)范，仍需進(jìn)一步亞組分析和驗(yàn)證。

3.甲狀腺微小癌的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

甲狀腺微小癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)可能會(huì)成為輔助臨床決策的工具，各醫(yī)療中心開展了不同的研究并制定出多種預(yù)測(cè)評(píng)分和風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。

3.1 術(shù)前預(yù)測(cè)分級(jí)

凱瑟琳癌癥中心的Brito 等根據(jù)歐美和日韓人群等大樣本臨床研究的結(jié)果提出甲狀腺微小癌術(shù)前危險(xiǎn)分層[13]。我國(guó)2019 年開展了多中心回顧性研究PTMC 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)臨床決策模型研究（COMPASS）納入3 家醫(yī)院1 997 例微小癌，數(shù)據(jù)顯示約60%患者需外科干預(yù)，其術(shù)前決策與術(shù)后病理數(shù)據(jù)一致率為66.45%，敏感性達(dá)82.39%，特異性為43.09%，假陰性率為17.61%，在小于60 歲的患者中敏感性較高。這項(xiàng)研究在一定程度上對(duì)識(shí)別需行手術(shù)患者提供了可參考數(shù)據(jù)，但仍要繼續(xù)優(yōu)化模型。

3.2 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心MACIS 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)在分化型甲狀腺癌中適用廣泛，并在前瞻性臨床實(shí)踐中驗(yàn)證和確認(rèn)，一些小樣本結(jié)果提示微小癌同樣適用。MACIS 系統(tǒng)根據(jù)是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、年齡、腫瘤直徑、腫瘤是否完整切除、是否侵及甲狀腺外組織計(jì)算分值用來預(yù)測(cè)20 年生存，總分小于6 分則20 年病死率為1%[14]。Niemeier 等提出包括BRAF 狀態(tài)和3 種組織病理學(xué)特征的分子病理學(xué)（molecular pathology, MP）評(píng)分：腫瘤位置、多灶性和腫瘤纖維化。MP 評(píng)分同樣分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)組，分別有0%，20%和60%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤復(fù)發(fā)可能性。通過BRAF 突變狀態(tài)和組織病理學(xué)特征的聯(lián)合，將識(shí)別微小癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的敏感性提高至96%[15]。

4.小結(jié)

綜上所述，術(shù)前預(yù)測(cè)分級(jí)有助于識(shí)別可從早期外科干預(yù)中獲益的高侵襲微小癌，降低診療不足的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)篩選適合積極監(jiān)測(cè)的患者，還需結(jié)合個(gè)體評(píng)估。無論是術(shù)前預(yù)測(cè)還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)繼續(xù)完善回顧性研究的隨訪數(shù)據(jù)，才能優(yōu)化術(shù)前決策并為積極監(jiān)測(cè)提供可靠依據(jù)。