系統(tǒng)藥理學(xué)在中藥治療肝損傷中的應(yīng)用＊

李一達(dá) 宋宏宇 代玉嬌 齊亞娟

（1.華北理工大學(xué)藥學(xué)院，河北唐山 063000；2.華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；3.河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北唐山 063000；4.唐山市新藥基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北唐山 063000）

肝損傷（Liverinjury,LI）是一種全球范圍的嚴(yán)重疾病，每年大約有200萬人死于肝臟疾病[1]。LI是由藥物、酒精及病毒等各種理化因素誘導(dǎo)肝細(xì)胞變性、壞死和凋亡的過程，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞器損傷和離子平衡破壞等一系列生理生化反應(yīng)[2]，病理機(jī)制十分復(fù)雜。因此，傳統(tǒng)藥物的“單成分―單靶點(diǎn)”模式遇到了巨大挑戰(zhàn)。近年來，系統(tǒng)藥理學(xué)因其“多成分―多靶點(diǎn)”的優(yōu)勢(shì)被應(yīng)用于分析中藥的化學(xué)成分及其可能機(jī)制。

1.系統(tǒng)藥理學(xué)

系統(tǒng)藥理學(xué)是以系統(tǒng)生物學(xué)為理論基礎(chǔ)，融合藥理學(xué)、信息網(wǎng)絡(luò)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的一門綜合學(xué)科[3]，從分子及基因水平分析分藥物作用于不同靶點(diǎn)、細(xì)胞和器官的行為，系統(tǒng)揭示藥物的作用及其機(jī)制，從不同層次科學(xué)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，提高靶點(diǎn)篩選效率，降低新藥可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提高新藥研發(fā)的成功率。

近年來，系統(tǒng)藥理學(xué)與中醫(yī)藥研究相結(jié)合，從整體、協(xié)同及動(dòng)態(tài)水平綜合探討中醫(yī)方證關(guān)系，與中醫(yī)學(xué)“整體觀”和“辨證施治”相融合，為科學(xué)闡釋中藥的理、法、方、藥提供了新思路。

2.系統(tǒng)藥理學(xué)在單味中藥治療肝損傷中的應(yīng)用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)多種中藥都具有較好的保肝作用，但對(duì)于其有效成分―靶點(diǎn)―信號(hào)通路―疾病網(wǎng)絡(luò)的研究仍存在很大缺陷，系統(tǒng)藥理學(xué)的出現(xiàn)恰好彌補(bǔ)了這一缺陷。以下分述一些系統(tǒng)藥理學(xué)在代表性單味中藥治療肝損傷中的應(yīng)用。

（1）五味子。在五味子抗肝損傷作用機(jī)制研究中，姜海慧[4]基于公共數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)對(duì)五味子抗LI進(jìn)行了系統(tǒng)藥理學(xué)分析，篩選出其有效化學(xué)成分及靶點(diǎn)，主要涉及炎癥和氧化應(yīng)激等生物過程。Lianlin Su等[5]則結(jié)合UHPLC-Q/TOF-MS代謝組學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)，分析差異表達(dá)基因與可能涉及的生物過程，得出五味子主要是通過抗炎發(fā)揮保肝作用。

（2）黃芪。黃芪作為常用的補(bǔ)氣中藥，有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗炎及抗LI作用。王竟靜[6]等運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)篩選出了黃芪中抗肝損傷的主要活性成分，通過藥物-疾病靶點(diǎn)匹配和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建得到關(guān)鍵靶點(diǎn)，對(duì)其信號(hào)通路進(jìn)行富集分析得出其可調(diào)節(jié)AGE-RAGE、TNF等通路，為進(jìn)一步研究黃芪的保肝機(jī)制提供參考。

（3）丹參。丹參根部可入藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究揭示丹參對(duì)多種肝病具有防治作用，Ming Hong等通過系統(tǒng)藥理學(xué)結(jié)合體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探究丹參對(duì)ALD和NAFLD的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其成分丹參酮和丹酚酸B等可通過PPARα、CYP1A2和MMP2等分子發(fā)揮保肝作用。

（4）黃秦艽。黃秦艽臨床上可用于治療黃疸型肝炎，為進(jìn)一步明確其保肝功效與機(jī)制，何彩靜等基于系統(tǒng)藥理學(xué)理論，運(yùn)用TCMSP數(shù)據(jù)庫、Cytoscape 軟件、STRING數(shù)據(jù)庫以及DAVID 生物信息注釋數(shù)據(jù)庫對(duì)其靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)和富集分析，并經(jīng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其活性成分如環(huán)烯醚萜苷類，可通過抑制炎性因子 TNF-α，NF-κB和MAPK8等靶點(diǎn)發(fā)揮抗LI作用。

此外，Wei Lin等也對(duì)木棉花、枳子以及金線蓮抗肝損傷作用進(jìn)行了系統(tǒng)藥理學(xué)分析，對(duì)其活性成分、作用靶點(diǎn)、作用通路等進(jìn)行了全面探討。

綜合文獻(xiàn)，通過系統(tǒng)藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)保肝中藥的活性成分大多為黃酮類和甾醇類，其機(jī)制集中于抗炎、抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡等。

系統(tǒng)藥理學(xué)在單味中藥中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在通過中藥的已知功效，對(duì)其潛在靶點(diǎn)及信號(hào)通路進(jìn)行預(yù)測(cè)，在驗(yàn)證過程中，明確其作用途徑，很大程度上幫助解釋了藥效機(jī)制。

3.系統(tǒng)藥理學(xué)在中藥復(fù)方治療肝損傷中的應(yīng)用

中藥復(fù)方藥效的發(fā)揮既有獨(dú)立性也有統(tǒng)一性，獨(dú)立性體現(xiàn)在某種藥物成分直接或間接影響或作用某一靶點(diǎn)，其統(tǒng)一性體現(xiàn)在多味藥物及成分之間存在協(xié)同或拮抗的作用，并以整體性治療病癥，引入系統(tǒng)藥理學(xué)可對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行多層次和多水平研究分析。以下總結(jié)一些代表性復(fù)方。

（1）茵陳蒿湯。出自《傷寒論》的經(jīng)典中藥方劑茵陳蒿湯（YHCD）是由茵陳蒿、梔子和大黃組成，已廣泛用于治療肝腎疾病。且已發(fā)現(xiàn)，YCHD具有抗纖維化作用。為進(jìn)一步揭示其抗纖維化機(jī)制，F(xiàn)eiFei Cai等利用系統(tǒng)藥理學(xué)方法結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)，分析YCHD治療肝纖維化的活性成分及其靶點(diǎn)，并進(jìn)行體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終得到Y(jié)CHD可能通過調(diào)控TNF、PI3K-Akt和MAPK信號(hào)通路緩解肝纖維化。

（2）葛花―枳椇子。汪亞楠等利用系統(tǒng)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)葛花―枳椇子治療ALD的潛在機(jī)制進(jìn)行研究，篩選出活性成分和潛在靶點(diǎn)，同時(shí)對(duì)其信號(hào)通路進(jìn)行分析，并用分子對(duì)接試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示了葛花―枳椇子治療ALD可能的成分、靶點(diǎn)和通路。

（3）山茱萸―牡丹皮。白穎鋒等運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)方法篩選出黃酮類和甾醇類藥物作為山茱萸―牡丹皮保肝的候選成分，結(jié)合篩選得到的靶點(diǎn)和通路并利用生物信息學(xué)技術(shù)得到可能的小分子藥物有阿霉素、坦螺旋霉素、氟維司瓊及谷留醇等，為治療NAFLD的藥物開發(fā)提供參考。

（4）清毒湯。傳統(tǒng)復(fù)方清毒湯，經(jīng)現(xiàn)代臨床研究證實(shí)可有效改善患者的慢性肝損傷。其組方豐富，含有大黃、酸橙、厚樸、鄂西紅豆、熟地黃和茜草等。Chongyang Ma等采用系統(tǒng)藥理學(xué)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行分析，篩選出其活性成分及靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)清毒湯可通過caspase-3、caspase-9及Bcl2和Bax調(diào)控細(xì)胞凋亡，改善小鼠的LI。

引入系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法使中藥復(fù)方的研究變得更為科學(xué)，可對(duì)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及配伍原則進(jìn)行解釋，為新藥研發(fā)提供技術(shù)支持。

4.總結(jié)與展望

系統(tǒng)藥理學(xué)具有快速、高效、成本低等優(yōu)勢(shì)。目前，雖然系統(tǒng)藥理學(xué)方法仍存在不足，如公共數(shù)據(jù)庫仍需不斷完善、藥物發(fā)揮藥效的準(zhǔn)確性需進(jìn)一步考量等，但相信系統(tǒng)藥理學(xué)的不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)分析工具的多樣話更新，以及系統(tǒng)藥理學(xué)方法與藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)和藥效學(xué)等實(shí)驗(yàn)的有效結(jié)合將極大地開拓系統(tǒng)藥理學(xué)的應(yīng)用前景，為L(zhǎng)I及其新藥研發(fā)提供新方向。