復方柴金解郁片成型工藝的優化

周藝林， 劉淑蘭， 夏新華

(湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208)

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，臨床上以顯著而持久的心境低落為主要特征，嚴重者會喪失生活工作能力，甚至出現自殺觀念和行為，其發病率高，病程持久，易復發，是世界第四大疾病[1-3]。復方柴金解郁片是由柴胡、郁金、白芍、貫葉金絲桃等12味中藥組成的復方制劑，全方共奏疏肝理氣、健脾養心、安神解郁之功效，可用于治療肝郁脾虛、心神失養所致的輕、中度抑郁癥。

片劑具有溶出度和生物利用度高，劑量準確，質量穩定，便于生產、服用、攜帶、貯存的優點[4]，而成型工藝是中藥復方制劑制備過程中的重要工藝環節之一，不同藥用輔料及其用量對片劑質量可產生很大影響。課題組前期已對復方柴金解郁片提取、濃縮干燥工藝進行了考察，本實驗在此基礎上采用熵權法結合Box-Behnken響應面法對該制劑成型工藝進行優化，并考察干膏粉、顆粒的吸濕性，以期為確定其合理的制備工藝提供實驗依據。

1 材料

YP10002型電子天平(上海越平科學儀器有限公司)；766-5AS型遠紅外輻射干燥箱(上海陽光實驗儀器有限公司)；Zo17-D型旋轉式壓片機(上海天祺制藥機械有限公司)；YD-2B型智能片劑硬度儀(天津創興電子設備制造有限公司)；ZB-2型智能崩解儀(天大天發科技有限公司)；篩網(18、30、40、100目，浙江上虞市道墟監湖儀器篩具廠)。柴胡、郁金、貫葉金絲桃、酸棗仁、白芍、甘草等中藥飲片均購自康美藥業股份有限公司，經湖南中醫藥大學劉塔斯教授鑒定為正品。可溶性淀粉(天津市科密歐化學試劑有限公司)；糊精、微晶纖維素、乳糖、95%乙醇(分析純)、硬脂酸鎂、醋酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀(國藥集團化學試劑有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，化學純，湖南匯虹試劑有限公司)；羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，青島海浪硅膠干燥劑廠)；交聯聚維酮(PVPP，美國國際特品公司)。

2 方法與結果

2.1 干膏粉制備 按照前期確定的工藝與處方量，將貫葉金絲桃、酸棗仁(粗碎)用60%乙醇提取2次，第1次10倍量2 h，第2次8倍量1.5 h，濾過，合并濾液，備用；剩余藥材加水浸泡0.5 h后提取2次，第1次10倍量1.5 h，第2次8倍量1 h，濾過，合并濾液，將上述所有濾液再次合并后混勻，濃縮至相對密度約1.08，進行噴霧干燥(進風溫度140 ℃)，即得。

2.2 指標測定

2.2.1 顆粒收率 收集能通過18目篩但不能通過100目篩的顆粒，稱定質量，測定其收率。

2.2.2 粒度分布 收集能通過30目篩但不能通過40目篩的顆粒，稱定質量，測得其粒度分布。

2.2.3 休止角 采用固定漏斗法。將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上1 cm處(H)，小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直至坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑(2R)，測定休止角α(tgα=H/R)。

2.2.4 硬度 采用片劑硬度儀測定硬度。

2.2.5 崩解時限 按照2020年版《中國藥典》第四部通則0101片劑項下規定[5]，測定崩解時限。

2.2.6 熵權法 熵賦法是一種根據各指標原始數據所提供信息量的大小來確定各指標權重的客觀賦權法，近年來被逐步應用于中藥制劑工藝多指標綜合評價研究中，指標數據之間差異越大，熵值越小，提供的信息量及在綜合評價中所起的作用也越大，所占權重也越大，反之就越小[6-7]。上述顆粒收率、粒度分布等5個評價指標的信息熵Hj及基于信息熵的權重系數Wj可采用EvaGear1.1.6820軟件計算，具體步驟如下[8-9]。

2.2.6.1 將原始數據轉化為0～100的標準化數值 對于越大越優的指標，Sij=[(Xij-Xmin)/(Xmax-Xmin)]×100；對于越小越優的指標，Sij=[(Xmax-Xij)/(Xmax-Xmin)]×100(上述粒度分布以30%為中間值，硬度以5 kg為中間值，取實際值與中間值之差的絕對值作為X)，其中Xij為第i次試驗第j個指標值。

2.3 成型工藝優化

2.3.1 填充劑種類 取干膏粉適量，分別與可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素(用量均為20%)混合均勻，加入適量含3%PVP的95%乙醇制軟材，擠壓通過18目篩，60 ℃下干燥，整粒，測定顆粒收率、粒度分布、休止角，再加入5%CMS-Na、1%硬脂酸鎂混勻后壓片，觀察壓片情況，測定硬度與崩解時限。結果見表1。由此可知，糊精各項指標較佳，綜合評分也最高，故選擇其作為填充劑。

表1 填充劑種類篩選結果

2.3.2 填充劑用量 按糊精用量5%、10%、20%、30%分別與干膏粉混合均勻，加入適量含3%PVP的95%乙醇制軟材，同法制粒、壓片，結果見表2。由此可知，綜合評分從5%～20%遞增，之后減小，故選擇10%～30%作為用量。

表2 填充劑用量篩選結果

2.3.3 黏合劑種類 取干膏粉與糊精(用量20%)混合均勻，分別用95%乙醇、含1%PVP的95%乙醇、含3%PVP的95%乙醇、含5%PVP的95%乙醇溶液制軟材，同法制粒、壓片，結果見表3。由此可知，綜合評分呈先升高后降低的趨勢，在PVP體積分數為3%為最高，故選擇其作為粘合劑，體積分數為1%～5%。

表3 黏合劑種類篩選結果

2.3.4 黏合劑用量 取干膏粉與糊精(用量20%)混合均勻，分別加入20%、25%、30%、35%含3%PVP的95%乙醇制軟材，同法制粒、壓片，結果見表4。由此可知，綜合評分先遞增后遞減，在25%時最高，因此選擇20%～30%作為用量。

表4 黏合劑用量篩選結果

2.3.5 Box-Behnken響應面法 在單因素試驗基礎上，選擇糊精作為填充劑，填充劑用量(A)、黏合劑體積分數(B)、黏合劑用量(C)作為影響因素，綜合評分(Y)作為評價指標，進行Box-Behnken設計，因素水平見表5，結果見表6。另外，顆粒收率、粒度分布、休止角、硬度、崩解時限的信息熵(Hj)分別為0.922 5、0.973 2、0.971 3、0.950 8、0.951 5，權重(Wj)分別為0.336 0、0.116 0、0.124 5、0.213 2、0.210 3。

表5 因素水平

表6 試驗設計與結果

通過Design-Expert 8.0.6軟件對表6數據進行多元回歸擬合，得方程為Y=-424.69+6.95A+35.58B+32.54C-0.088AB-0.015AC-0.37BC-0.15A2-4.77B2-0.65C2，方差分析見表7。由此可知，模型P<0.01，表明它具有顯著性；失擬項P>0.05，表明模型擬合程度較好，數據較準確；因素B、C、A2、B2、C2有極顯著影響(P<0.01)，A有顯著影響(P<0.05)，AB、AC、BC無顯著影響(P>0.05)；各因素影響程度由高到低，依次為黏合劑體積分數(B)、粘合劑用量(C)、填充劑用量(A)。

表7 方差分析

響應面分析見圖1。由此可知，AB、AC、BC響應曲面均稍為平滑，表明其交互作用較弱；當固定黏合劑用量為24%時，綜合評分隨著黏合劑體積分數增加而顯著升高，到達臨界值后減小，但隨著填充劑用量變化的程度不明顯，表明兩者交互作用較弱；當固定黏合劑體積分數為2.6%時，綜合評分隨著黏合劑用量增加而升高，隨后降低，但隨著填充劑用量變化的程度不明顯，表明兩者交互作用較弱；當固定填充劑用量為22%時，綜合評分隨著黏合劑體積分數、用量增加而稍升高，到達臨界值后稍減小，表明兩者有一定交互作用，但較弱；AB、AC、BC等高線均趨近于圓，表明3個因素之間的交互作用較弱，與方差分析一致。

注：上面3張圖為等高線圖，下面3張圖為三維曲面圖。

2.3.6 驗證試驗 通過Design-Expert 8.0.6軟件，得到最優工藝為填充劑用量21.51%，黏合劑體積分數2.61%，黏合劑用量24.04%，根據實際情況，將其修正為填充劑用量22%，黏合劑體積分數2.6%，黏合劑用量24%，再進行3批驗證試驗，結果見表8。由此可知，平均綜合評分為86.66，RSD為1.33%，與預測值86.39接近，表明該方法穩定可靠，模型預測性良好。

表8 驗證試驗結果(n=3)

2.4 崩解劑考察

2.4.1 種類、用量 考察CMS-Na、PVPP(用量均為1%、3%、5%)對休止角、硬度、崩解時限的影響，結果見表9。由此可知，不同用量CMS-Na、PVPP對休止角、硬度均無明顯影響，但其用量越大，崩解時限越短，而且PVPP崩解時限均小于CMS-Na，故選擇5%PVPP作為崩解劑。

表9 崩解劑種類、用量篩選結果

2.4.2 加入方式 考察崩解劑內加法、外加法、內外加法(內加3份，外加1份)對休止角、硬度、崩解時限的影響，結果見表10。由此可知，不同加入方式對休止角、硬度均無明顯影響，但PVPP崩解時限均短于CMS-Na，其中前者采用外加法時最短，同時該方法操作更方便，故選擇外加法作為加入方式。

表10 崩解劑加入方式篩選結果

2.5 潤滑劑用量考察 硬脂酸鎂是性能優良、最常用的潤滑劑，用量一般為0.3%～1%之間，考察其對休止角、硬度、崩解時限的影響，結果見表11。由此可知，潤滑劑用量對休止角、硬度、崩解時限均無明顯影響，考慮到節約成本，選擇0.3%硬脂酸鎂作為潤滑劑。

表11 潤滑劑用量篩選結果

2.6 干膏粉、顆粒吸濕性考察 中藥片劑(尤其是浸膏片)在制備過程中極易受潮吸濕，從而造成制備過程中的黏篩、黏沖，并導致某些成分水解，從而影響其質量和穩定性。因此，本實驗考察干膏粉、顆粒的吸濕性。

2.6.1 吸濕率測定 在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的干膏粉或顆粒，精密稱定質量(內容物+稱量瓶)后置于玻璃干燥器中，于25 ℃下保存，定時稱定質量，平行3份，計算平均吸濕率，結果見表12，再以時間為橫坐標，吸濕率為縱坐標繪圖，結果見圖2。由此可知，顆粒吸濕速率略低于干膏粉，兩者均在108 h基本達到吸濕平衡，表明干膏粉制成顆粒后可在一定程度上降低其吸濕性，從而有利于片劑成型和穩定。

圖2 顆粒、干膏粉吸濕曲線

表12 吸濕率測定結果

2.6.2 吸濕數據擬合 通過Originpro 8.6軟件對干膏粉、顆粒的吸濕數據進行擬合，選擇了4種常見模型[10-11]，結果見表13。由此可知，雙指數模型擬合程度最高。

表13 吸濕數據擬合結果

再按雙指數模型(1/t1為物料表面吸濕速率常數k1，1/t2為擴散速率常數k2[12])進行擬合，得到干膏粉、顆粒吸濕方程分別為Y=24.108 66-18.040 18e-X/40.092 99-5.997 56e-X/8.415 48、Y=25.789 84-6.951 2e-X/10.709 9-19.273 35e-X/59.362 63。吸濕動力學主要是經過水分吸附、溶解、擴散3個步驟，在干膏粉吸濕方程中，k1k2，表明干膏粉制成顆粒后主要是減慢了水分在其內部的擴散速率，從而降低了吸濕速率[13]。

2.6.3 顆粒臨界相對濕度測定 將恒重后的顆粒置于稱量瓶中，稱定質量后放到不同相對濕度的飽和鹽溶液干燥器中，在25 ℃下恒溫保存7 d后稱定質量，計算吸濕率，見表14。以相對濕度為橫坐標、吸濕率為縱坐標繪圖，見圖3，并作曲線兩端的切線，兩切線交點對應的橫坐標即為臨界相對濕度，結果該數值約為76%，故在制粒與壓片過程中應控制相對濕度在76%以下，以免顆粒吸濕而影響片劑質量。

表14 顆粒吸濕率測定結果

圖3 顆粒吸濕曲線

3 討論

復方柴金解郁片為中藥浸膏片，故采用濕法制顆粒壓片法，其噴霧干燥得率約為20%，據此考察不同填充劑及用量。考慮到該干膏粉黏性較大，故選擇95%乙醇作為PVP溶劑，再考察其質量分數及黏合劑用量。

干顆粒中20～30目粉粒占比一般以20%～40%為宜[14]，故本實驗選擇30%作為中間值。片劑應有足夠的硬度，以免在包衣等過程中破碎磨損，但硬度過大又會影響其崩解溶出，前期實驗及生產經驗表明，片劑硬度在4～6 kg為宜，故本實驗選擇5 kg作為中間值。

本實驗將片劑成型工藝研究中常用的5種評價指標(顆粒收率、粒度分布、休止角、片劑硬度、崩解時限)經過處理后進行信息熵賦權，再轉化為單度量指標，即為綜合評分，可避免主觀賦權法易受到個人主觀因素影響的缺點，具有較強的數學理論依據[15]，較為客觀和科學。再采用Box-Behnken響應面法優化成型工藝，利用中心組合實驗設計原理建立連續變量曲面模型，并通過回歸方程來擬合因素和響應值之間的函數關系以尋求最優工藝參數[16-17]，發現結果穩定可靠。

羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯聚維酮(PVPP)均為性能優良的崩解劑，本實驗發現后者崩解性能略優于后者。而且崩解劑加入方法對崩解效果有一定影響，外加法崩解發生在顆粒之間，速度較快，而且可使崩解劑不受制粒過程中濕和熱的影響，適用于本實驗顆粒壓片。

干膏粉制成顆粒后，減慢了水分在其內部的擴散速率，可能是因為它與輔料混合均勻后內部結構更為緊密。本實驗測得顆粒臨界相對濕度為76%，但結合實驗過程來看制粒、壓片過程應保持相對濕度在65%以下，以避免制粒過程黏篩、壓片過程黏沖。

另外，片劑溶出度、生物利用度也是重要指標，尤其是對于難溶性藥效成分。課題組今后將對復方柴金解郁片中金絲桃苷等該類成分進行溶出度、生物利用度考察，以期進一步評價該制劑質量。