補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退患者治療效果及RAGE細(xì)胞因子水平的影響探討

陳娟

南通市通州區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南通 226399

妊娠合并甲狀腺功能減退癥 （gestation-Hypothy roidism，GH）是一種常見的妊娠期疾病，可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形與神經(jīng)發(fā)育低下，并增加妊娠期高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅母嬰預(yù)后[1]。目前，激素替代療法仍是臨床治療GH的重要手段，雷替斯為左甲狀腺素鈉片，主要用于各種原因所致甲減的替代治療，進(jìn)而起到維持人體正常生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)代謝等作用[2]。此外，近年隨臨床對(duì)GH研究深入發(fā)現(xiàn)，硒作為維護(hù)人類健康必不可少的微量元素，與甲狀腺關(guān)系尤為密切，其抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)保護(hù)甲狀腺具有積極意義，且有研究進(jìn)一步指出通過補(bǔ)充硒元素能夠預(yù)防并治療甲狀腺功能減退與自身免疫性甲狀腺病[3]?；诖?，南通市通州區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科采用補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯對(duì)2018年1月—2020年1月期間就診的90例GH患者開展治療，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院婦產(chǎn)科收治的符合上述選例標(biāo)準(zhǔn)的179例GH患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組89例，年齡21～42歲，平均（30.15±3.26）歲；孕周20～32周，平均（26.17±4.03）周；體質(zhì)指數(shù)（22.36±2.21）kg/m2；初產(chǎn)婦40例，經(jīng)產(chǎn)婦49例。觀察組90例，年齡22～40歲，平均（29.83±4.02）歲；孕周20～32周，平均（25.84±3.79）周；體質(zhì)指數(shù)（23.06±2.19）kg/m2；初產(chǎn)婦43例，經(jīng)產(chǎn)婦47例。兩組一般資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中GH診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②單胎妊娠；③意識(shí)清晰，認(rèn)知正常；④依從性良好，可配合研究完成；⑤自愿參加，簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前已存在甲狀腺疾病；②合并妊娠期高血壓、糖尿病等特有并發(fā)癥；③肝、腎功能不全或合并心腦血管疾??；④納入研究前已接受相關(guān)治療；⑤過敏體質(zhì)；⑥存在精神障礙或認(rèn)知障礙。

1.3 方法

對(duì)照組給予雷替斯（批準(zhǔn)文號(hào)H20160235）治療：起始劑量25μg/次，1次/d，口服用藥，2周后增加至50μg/d維持治療，期間嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，避免造成過高的甲狀腺功能。觀察組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)硒治療：采用硒酵母片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20084125），50μg/次，2次/d，口服用藥。兩組均于治療8周后評(píng)價(jià)相關(guān)治療指標(biāo)，并隨訪至分娩與新生兒出生6個(gè)月后。

1.4 觀察指標(biāo)

①甲狀腺激素水平。對(duì)比兩組治療前后血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺激素（FT4）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。②細(xì)胞因子水平。對(duì)比兩組治療前后血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）及晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。③母嬰結(jié)局。隨訪至分娩，統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組胎兒生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒窘迫、低體重兒等不良結(jié)局發(fā)生率。④新生兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。隨訪至新生兒出生6個(gè)月后，采用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）測(cè)量對(duì)比兩組運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）、智能發(fā)育指數(shù)（MDI）[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺激素水平比較

兩組血清TSH、FT4水平治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均較治療前改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清TSH、FT4水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum TSH and FT4 levels between the two groups(±s)

表1 兩組血清TSH、FT4水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum TSH and FT4 levels between the two groups(±s)

組別TSH（mU/L）治療前 治療后FT4（pmol/L）治療前 治療后觀察組（n=90）對(duì)照組（n=89）t值P值14.76±3.14 15.01±3.22 0.526 0.600 2.39±0.84 4.12±1.01 12.465<0.001 6.34±1.07 6.52±1.11 1.105 0.271 16.28±2.43 14.47±2.05 5.383<0.001

2.2 兩組患者細(xì)胞因子比較

兩組血清HMGB1、RAGE水平治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清HMGB1、RAGE水平比較[（±s）,ng/mL]Table 2 Comparison of serum HMGB1 and RAGE levels between the two groups[（±s）,ng/mL]

表2 兩組血清HMGB1、RAGE水平比較[（±s）,ng/mL]Table 2 Comparison of serum HMGB1 and RAGE levels between the two groups[（±s）,ng/mL]

組別HMGB1治療前 治療后RAGE治療前 治療后觀察組（n=90）對(duì)照組（n=89）t值P值138.25±10.42 141.28±11.13 1.880 0.062 88.63±7.52 114.34±9.36 20.270<0.001 121.26±8.45 119.43±9.37 1.373 0.172 94.06±6.53 104.58±8.46 9.319<0.001

2.3 兩組不良母嬰結(jié)局比較

觀察組畸形胎兒、胎兒窘迫發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良母嬰結(jié)局發(fā)生率比較[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of adverse maternal and infant outcomes between the two groups[cases(%)]

2.4 兩組新生兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

觀察組新生兒PDI、MDI評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組新生兒PDI、MDI評(píng)分比較[（±s）,分]Table 4 Comparison of PDI and MDI scores of the two groups of newborns[(±s),points]

表4 兩組新生兒PDI、MDI評(píng)分比較[（±s）,分]Table 4 Comparison of PDI and MDI scores of the two groups of newborns[(±s),points]

組別PDI MDI觀察組（n=90）對(duì)照組（n=89）t值P值119.26±9.54 112.63±7.15 5.257<0.001 122.38±8.61 115.92±9.04 4.896<0.001

3 討論

GH是妊娠期常見病，可能與孕期雌激素水平升高，促使甲狀腺結(jié)合蛋白生成，導(dǎo)致甲狀腺素減少有關(guān)，且GH可增加早產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒窘迫、胎兒神經(jīng)發(fā)育低下及產(chǎn)婦分娩子宮收縮無力等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，威脅母嬰健康[6-7]。因此，重視GH治療，良好控制孕產(chǎn)婦甲狀腺功能，對(duì)預(yù)防不良妊娠事件、改善母嬰預(yù)后具有重要意義，其防治亦成為臨床婦產(chǎn)科重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目之一。

目前，激素替代療法仍是臨床治療甲狀腺功能減退癥的主要手段，左旋甲狀腺素鈉片作為單純L-T4片劑，合理用量對(duì)胎兒無不良影響，在GH治療中占據(jù)重要地位[8-9]。雷替斯（左甲狀腺素鈉片）是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，口服用藥后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為三碘甲腺原氨酸，進(jìn)而增強(qiáng)藥物活性，對(duì)維持人體生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)新陳代謝、提高交感-腎上腺系統(tǒng)感受性等具有重要作用[10]。此外，在GH患者采用雷替斯替代治療期間，必須嚴(yán)格監(jiān)護(hù)甲狀腺功能，防止用藥導(dǎo)致甲狀腺功能過高，以免影響胎兒與新生兒健康。硒是生命必需的微量元素，且甲狀腺是機(jī)體中硒含量最高的器官，資料顯示，硒的抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)甲狀腺特異性免疫性疾病發(fā)揮著重要保護(hù)作用，而相關(guān)研究進(jìn)一步指出，硒缺乏可導(dǎo)致甲狀腺損傷與甲狀腺激素代謝異常，進(jìn)而參與甲狀腺功能減退癥的發(fā)生與進(jìn)展。基于此，該研究在雷替斯基礎(chǔ)上給予GH患者補(bǔ)硒治療，結(jié)果顯示，經(jīng)治療觀察組血清TSH（2.39±0.84）mU/L、FT4（16.28±2.43）pmol/L水平優(yōu)于對(duì)照組，這與張爽等[11]人的研究中，觀察組患者治療后的血清TSH（2.38±0.55）mU/L、FT4（16.46±2.67）pmol/L水平優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)果一致，提示補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯可有效改善GH患者甲狀腺激素水平，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。硒可維持甲狀腺激素合成與代謝，且可通過增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶活性達(dá)到消除氧自由基的作用，有利于保護(hù)細(xì)胞膜完整，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，可減輕或防止甲狀腺細(xì)胞受到破壞，進(jìn)而改善甲狀腺功能。

該研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組血清HMGB1（88.63±7.52）ng/mL、RAGE（94.06±6.53）ng/mL水平低于對(duì)照組（P＜0.05），這與傅求真等[12]人的研究中，治療組患者血清HMGB1（89.66±7.46）ng/mL、RAGE（93.76±6.45）ng/mL水平低于對(duì)照組的結(jié)果一致，提示補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯可下調(diào)GH患者血清炎癥因子表達(dá)。HMGB1作為促炎細(xì)胞因子，具有活化炎癥細(xì)胞、激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生及分泌等作用，且HMGB1可通過與其主要受體RAGE結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通路，促進(jìn)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)發(fā)展[13-16]。聯(lián)合補(bǔ)硒治療較單純雷替斯對(duì)GH患者血清HMGB1、RAGE下調(diào)作用更為顯著，進(jìn)一步證實(shí)該研究聯(lián)合治療方案可通過抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制保護(hù)甲狀腺功能，故可取得較為滿意的治療效果。

甲狀腺功能減退可增加早產(chǎn)、低體重兒等不良妊娠結(jié)局，且資料顯示，甲狀腺激素作為胎兒大腦發(fā)育的重要激素，因甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致甲狀腺激素合成、代謝障礙，進(jìn)而影響胎兒腦神經(jīng)功能發(fā)育，導(dǎo)致出生后嬰兒神經(jīng)發(fā)育遲緩[17]。該研究結(jié)果顯示，觀察組胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩4.44%、早產(chǎn)5.56%等不良母嬰結(jié)局及新生兒PDI（119.26±9.54）分、MDI（122.38±8.61）分評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）這與白翠紅[19]的研究中，通過對(duì)患者進(jìn)行補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯治療后，治療組胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩4.89%、早產(chǎn)5.23%等不良母嬰結(jié)局及新生兒PDI（118.45±8.67）分、MDI（123.21±7.21）分評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)果一致，說明補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯可有效防止母嬰不良預(yù)后，且有利于提高新生兒生長(zhǎng)發(fā)育水平。分析原因可能在于，聯(lián)合補(bǔ)硒治療可進(jìn)一步改善并維持GH患者正常甲狀腺功能，使甲減病情得到有效控制，進(jìn)而有利于減輕甲狀腺功能異常對(duì)母嬰產(chǎn)生的不良影響，維持胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，故預(yù)后改善更為顯著。

綜上所述，補(bǔ)硒治療聯(lián)合雷替斯治療GH效果顯著，有利于調(diào)節(jié)甲狀腺激素及細(xì)胞因子水平，降低不良母嬰結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可提高新生兒生長(zhǎng)發(fā)育水平。