屈螺酮中間體的合成工藝改進

葉有志，潘建洪，隋志紅，金旦妮

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州 317016）

屈螺酮（Drospirenone）是由德國先靈公司（Schering AG）開發的一種具有天然孕酮活性的內酯類孕激素，臨床上通常與炔雌醇組成復方雌孕激素制劑，被廣泛應用于女性口服避孕，商品名為優思明（Yasmin）。除了避孕外，優思明還具有抗鹽皮質激素活性，防止體液潴留而引發的體重增加及對抗與雌激素相關的鈉潴留等藥物活性，市場前景廣闊[1-6]。

化合物5-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(1)是合成屈螺酮的關鍵中間體，經水解、環丙化、格氏加成、氧化環合、脫水等步驟可得到產物屈螺酮（PivO 為新戊酰氧基，TSOH為對甲苯磺酸）[7-8]：

化合物1 合成方法主要有2 種。均是以7α溴-5，6β-環氧-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮(2)為原料，經過溴代、開環脫溴等步驟制得化合物1。其中，路線1是經甲磺酰化/溴代的方法實現7位的溴引入，但吡啶和甲磺酰氯都是屬于易致癌試劑，環境污染嚴重，不適合工業生產[8]；路線2 是通過以二溴海因作為溴源，一步法實現羥基的溴代，但該方法選擇性較差，雜質極性相近，難以分離。

本研究在路線1的基礎上對溴代工藝步驟進行改進，以達到簡化操作、提高收率、降低成本和減少污染的目的。用對甲苯磺酰氯（TsCl）替代危險試劑甲磺酰氯，同時也避免有毒有害試劑吡啶的使用，不僅可提高磺酰化反應選擇性和收率，而且降低生產成本，減少三廢的排放量。

1 實驗部分

1.1 儀器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內標），Buchi 數字熔點儀，Thermo Finnigan質譜儀，Heidolph磁力攪拌器。

化合物2，自產；其余原料均為試劑級。

1.2 化合物的合成

1.2.1 苯磺酰化反應

向250 mL 單口燒瓶中加入化合物2（3.85 g，10 mmol）以及二氯甲烷100 mL，在冰水浴條件下保持5 min 以上。向反應體系中分批次加入TsCl（5.70 g，30 mmol）、4-二甲氨基吡啶（1.22 g，10 mmol）以及三乙胺（Et3N，5.05 g，50 mmol），冰水浴條件下保持2 h 后，緩慢升至室溫。攪拌10 h，TLC監測反應完全。加入300 mL 水萃取得有機層，減壓濃縮得到黏稠狀化合物，加入30 mL無水甲醇溶液，在回流溫度下攪拌至完全溶解。降至室溫，過濾得白色粉末中間體（化合物5）4.31 g，產率85%。反應式為：

化合物5 熔點167.3～169.2 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.89 （d，J=8.1 Hz，2H） 7.39（d，J=7.9 Hz，2H），5.04（d，J=8.9 Hz， 1H），4.76（t，J=10.8 Hz，1H），3.36（s，1H），2.49（s，3H），2.44～2.38（m，1H），1.21（d，J=2.7 Hz， 8H）。13C NMR （100 MHz， CDCl3）δ215.45， 177.81， 144.90， 134.95， 129.87，127.36，82.95，69.99，66.96，63.37，27.05。ESIMS：543.2340[M+H]+。

1.2.2 溴代反應

向100 mL 單口燒瓶中加入上述磺?；镏虚g體（4.31 g，8.5 mmol），LiBr（4.43 g，51 mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（DMF）30 mL，升溫至80 ℃，攪拌至完全溶解，TLC 監測直至反應完全（12 h）。加入200 mL 水，降溫至60 ℃，攪拌過夜，析出大量白色固體粉末，冷凍，抽濾得溴代物4 3.64 g，產率97%。反應式為：

溴代物4 熔點181.5～182.9 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ4.87～4.80（m，1H），4.38（d，J=2.0 Hz，1H），3.48（d，J=10.5 Hz，1H），1.20（s，9H），1.09（s，3H），0.98（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.45， 177.81， 72.64， 71.51，61.33，27.41。ESI-MS：451.1410[M+H]+。

1.2.3 脫溴開環反應

向50 mL的圓底燒瓶中1.4 g鋅粉和5 mL四氫呋喃溶液，并在N2保護下攪拌5 min，然后加入化合物3（3.4 g，7 mmol），在60 ℃下攪拌3 h。TLC跟蹤反應完全后，冷卻至50 ℃，過濾鋅粉，減壓濃縮濾液得到固體，將固體溶于25 mL 質量分數5%的乙酸水溶液中，在10 ℃下攪拌1 h，濾出固體并用水洗滌、干燥得粗產物2.7 g。將粗產物用叔丁醇甲基醚和乙酸乙酯（體積比1:1）進行重結晶得到化合物1 2.3 g，產率81%。

化合物11H NMR（400 MHz，CDCl3）δ5.76（dd，J=10.2，1.7 Hz，1H），5.60（dd，J=10.2，2.8 Hz，1H），4.77（t，J=2.7 Hz，1H），1.25（s，9H），1.02（s，3H），1.00（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.89，176.93，135.30，126.52，74.22，70.26，27.19。ESI-MS：389.2640[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 苯磺?；磻绊懸蛩?/h3>

現有的溴代方法存在著吡啶用量大、反應收率低等缺點。本研究嘗試采用苯磺酰化/溴代2 步制得屈螺酮關鍵中間體，重點考察苯磺?；に囍谢酋；噭⒖`酸劑及催化劑等因素對反應收率的影響。結果見表1。

表1 苯磺?；磻獥l件優化Tab 1 Optimization of benzensulfonylation reaction conditions

由表1可知，以TsCl為磺酰化試劑時，吡啶作為縛酸劑的效果較好，Et3N 也可以中等的收率得到目標產物。考慮到工藝的綠色清潔，選擇Et3N作為縛酸劑。

為了進一步提高反應收率，考察了4-二甲氨基吡啶（DMAP）對該反應的催化活性的影響。結果表明，DMAP 可以顯著提升產物收率，當加入化合物2等摩爾的DMAP作為催化劑時，反應最高收率可達85%。進一步考察了?；噭┘翱`酸劑的用量對反應收率的影響。結果表明，增加或減少酰化試劑及縛酸劑的用量，?；锏氖章示幸欢ǔ潭冉档?。當2 與DMAP 的摩爾比降低至0.5時，產物的收率顯著降低（60%）。以對硝基苯磺酰氯作為磺?；噭r，反應收率略有降低。綜上所述，苯磺?；磻妮^優條件已經確立：選用與2 摩爾比為5 的Et3N 作為縛酸劑、與2 摩爾比為3 的TsCl 為酰化試劑時，與2 摩爾比為1 的DMAP為催化劑時反應收率為佳。

2.2 溴代反應影響因素

中間體5 經過LiBr 溴代后得到7-溴化合物4。以LiBr 作為溴源，考察溴代試劑用量、反應溶劑及反應時間對產物4 收率的影響，結果見表2。首先采用DMF作為反應溶劑，考察LiBr用量對反應收率的影響。

由表2可知，LiBr與5的摩爾比為6時，產物4的收率最高；當采用二甲基乙酰胺（DMAC）作為反應溶劑時，反應收率降低至92%；進一步考察反應時間發現，延長反應時間至15 h 無法進一步提高反應收率，而縮短反應時間至6 h，收率顯著下降。綜上所述，溴代反應的較優條件已經確立：選用DFM 作為反應溶劑，LiBr 與5 的摩爾比為6時，反應12 h時收率為佳。

表2 溴代反應條件優化Tab 2 Optimization of bromination reaction conditions

2.3 脫溴開環反應影響因素

上述中間體4 經過開環脫溴得到產物1?？疾炝藴囟群头磻獣r間對化合物1收率的影響因素，結果見表3。

表3 脫溴開環反應條件優化Tab 3 Optimization of debromination ring opening reaction conditions

由表3 可知，隨著反應溫度的提高，化合物1的收率也隨之上升，當反應溫度為60 ℃時，收率可達65%；進一步考察發現，適當延長反應時間有助于反應的進行，當時間延長至3 h時，收率可提升至81%。

3 結 論

以7α溴-5，6β-環氧-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料，經過苯磺?；?、溴代及開環脫溴等反應制得5-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。其中，溴代反應在原工藝基礎上進行了優化，用對甲基苯磺酰氯替代甲磺酰氯，以減少危險化學試劑在工業生產上的使用，有效的減少化學污染；同時采用三乙胺、DMAP 體系替代原先的吡啶，減少了廢水的產生。

優化后的工藝路線提升了反應收率，總收率達66.8%，具有較好的社會經濟效益。