淺談血液透析濃縮物產品臨床試驗設計要點和數據分析

張蒙

（中國人民大學統計學院，北京 100022）

在血液透析時，血液和透析液在透析器內借助半透膜雙側濃度梯度進行物質交換，通過超濾清除水分，以達到凈化血液調節血漿電解質紊亂和酸堿平衡之目的，在這個過程中，透析液的作用極為關鍵。血液透析濃縮物是制備血液透析液的專用原料，提供狀態可以是液體或干粉，通常由A劑/粉和B 劑/粉組成。其工作原理是與透析治療用水配制成透析液，通過透析器清除體內代謝廢物，維持水、電解質和酸堿平衡等[2]。按照當前相關法律法規，其作為第三類醫療器械管理，具有較高風險，尚未列入免臨床目錄，如果企業選擇開展臨床試驗用于支持產品注冊申請，可參考《血液透析濃縮物產品注冊技術審查指導原則》（以下簡稱“指導原則”）及臨床試驗的相關法規進行。

臨床試驗設計的考慮要點

一、試驗對象

臨床研究時，試驗對象的選擇應與產品擬申請的適用范圍相符，根據產品預期使用的目標人群和相對禁忌癥，綜合考慮患者年齡、病情穩定性和產品安全性等因素，制定合理的受試者入選和排除標準，以期實現臨床試驗的外部真實性。參考指導原則[3]，該類產品試驗對象可選擇慢性腎功能衰竭患者，采用血液透析治療維持，病情穩定，配合度高的成年患者。排除對象除了產品相對禁忌癥外，還應剔除嚴重心功能不全、感染、腫瘤等其他不適合臨床試驗的情況。

二、試驗方法

對于血液透析濃縮物產品，一般優先考慮開展多中心隨機分組的平行對照臨床試驗，以對其安全性和有效性進行評價。在可能的情況下，臨床試驗應盡量使用盲法。

（一）多中心

該類產品的臨床試驗應采用多中心的方式開展，在兩家以上(含兩家)醫療機構進行，以避免醫療機構間由于操作的不同而導致療效的差異。先將中心作為一個分層因素進行考慮，再對同一中心內的受試者進行區組隨機化分組，也就是臨床試驗中應用較多的分層區組隨機化方法，既可以保證組內各層之間的均衡性，又可以保證組間的可比性。

（二）隨機化

隨機化是臨床試驗需要遵循的基本原則之一，指臨床試驗中每位受試者均有同等機會被分配到試驗組或對照組，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機化分組可使兩組具有可比性，有效地防止或控制臨床試驗過程中的選擇偏倚、評價偏倚和混雜偏倚等。

（三）對照選擇

血液透析濃縮物產品為治療類產品，避免影響患者病情，不可選擇空白對照和安慰劑對照，臨床試驗應選擇標準對照，又名“陽性對照”。選擇陽性對照時，優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品，試驗品和對照品應具有相同的適用范圍，兩者使用方法和工作原理相同，離子濃度相同或近似，比較兩個產品的有效性和安全性結果，一般多使用等效檢驗或非劣效檢驗進行研究。

（四）盲法

在評估結果是由主觀判定時，盲法的采用尤其重要。若可能，盡量使用盲法，例如較常用的雙盲，研究者和受試對象都不知道試驗分組情況，由研究設計者來安排和控制全部試驗。試驗觀察期限的設置不宜過長，以能出結果的最短時間為限，只有這樣才能保持科學可信度，并避免出現由于試驗設計的改變造成統計學檢驗結果的不真實。依據每家醫院所需應用試驗產品的門診量來保證試驗具備充足的病源，以及患者隨訪時間的安排和各家醫院的流程制度等，預計試驗大致總體持續時間。

三、評價指標

臨床上進行透析治療時需要根據患者的具體病情調整透析液中的離子濃度與成分，因此要求透析液應該有不同的離子濃度而滿足臨床需求。根據臨床試驗目的和產品預期用途，在試驗方案中設定臨床研究的主要評價指標和次要評價指標。參考指導原則[3]，血液透析濃縮物產品的試驗設計各項指標應能夠正確反映透析過程中的主要治療作用：電解質和酸堿平衡。該類產品的評價指標通常可制定為：

（一）有效性評價指標：主要評價指標和次要評價指標

主要評價指標：透析有效率，定義為試驗組和對照組透析后電解質濃度均達到預先設定的臨床指標數值。透析有效率（%）=試驗對象達標人數/試驗對象總人數×100%。次要評價指標：肌酐（Cr）下降率和尿素氮（BUN）下降率。肌酐（Cr）下降率（%）=[（透析前肌酐濃度-透析后肌酐濃度）/透析前肌酐濃度]×100%。尿素氮（BUN）下降率（%）=[（透析前尿素氮濃度-透析后尿素氮濃度）/透析前尿素氮濃度]×100%

（二）安全性評價指標

可通過比較評價試驗組和對照組在試驗期間炎癥狀態指標變化、血液透析治療后不良事件的發生率、實驗室安全指標、臨床癥狀、生命體征、其他異常現象等是否存在統計學差異。

四、樣本量

企業在計算樣本量時，可直接參考指導原則建議的方式估算樣本量。一般應由臨床專家和統計專家確定療效有臨床意義的界值（目標值/非劣效界值），基于界值來估算和確定具有統計學意義的樣本量。若有必要，可進行期中分析，提早預估試驗產品的有效性，檢測臨床試驗的安全性，重新評估樣本量，計算條件概率或預測概率，確保試驗有足夠的把握度。

五、其他考量

（一）配套設備和耗材的影響因素

血液透析過程的完成需要通過一個血液透析系統，包括血液透析機、水處理系統、透析器和透析液，每個配套設備和耗材協同作用，共同達到治療效果。因此，血液透析濃縮物產品在試驗設計時要考慮配套設備和耗材的影響因素，試驗組和對照組盡可能使用相同的配套設備和耗材，排除對試驗結果的潛在干擾。

（二）操作人員/研究者的影響因素

在臨床試驗設計時，需考慮操作人員/研究者使用器械所必需的技能[4]。血液透析時人體血液實際上是處于體外循環狀態，患者和設備隨時都有可能發生意外。整個臨床試驗過程中，應要求操作人員/研究者嚴格按照《血液凈化標準操作規程》，排除人為因素干擾，取得更真實可靠的試驗結果。操作人員/研究者還應定期檢查并記錄各種監視裝置顯示參數，透析過程中密切觀察患者情況，以便發生報警或異常時，采取相應的緊急處理措施，確保患者的人身安全。

六、臨床試驗數據的統計分析

（一）數據分析集

臨床試驗數據分析時應考慮試驗數據的完整性，所有簽署了知情同意書并使用了受試產品的試驗對象必須納入分析[3]。研究者可結合臨床試驗方案及受試者在試驗過程中的臨床表現，具體定義和解釋主要療效指標的達標標準。數據分析集通常包括：1.全分析集（FAS）：指所有參與治療、且具有基線療效評價的受試者所構成的數據集。2.符合方案集（PPS）：指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合。3.安全性分析集（SS）：所有被隨機分組、使用了試驗產品、并且至少有一次基線安全性評價的受試者集。

（二）數據處理原則

1.缺失值的處理：對于主要療效指標缺失的受試者，采用末次觀察值結轉，其他數據缺失不進行填補。2.不合理數據的處理：數據管理過程中，對分析集中數據進行邏輯性核查，發現不合理數據采用質疑表形式向研究者發出疑問，并根據研究者書面答復對不合理數據進行調整，直至所有不合理數據獲得解決，方可鎖定數據庫。3.錯誤數據的處理：數據管理過程中，將對數據庫中數據進行質量管理，發現錯誤數據采用質疑表形式向研究者發出疑問，并根據研究者的書面答復對錯誤數據進行更正，直至所有錯誤數據獲得更正，方可鎖定數據庫。

（三）數據分析方法

1.統計描述：定量指標的統計描述包括均值、方差，標準差、中位數、最小值、最大值，下四分位數，上四分位數，等級指標的統計描述包括各等級的例數及百分數。2.統計方法：根據數據分布情況，對于一般情況的組間比較，定量指標可以采用t 檢驗或Wilcoxon 檢驗，分類指標可以采用卡方檢驗或精確概率法，等級資料可以采用Wilcoxon 檢驗或CMH 檢驗。統計檢驗一般采用雙側檢驗，P 值小于預先指明的界值（雙側）將被認為所檢驗的差別有統計意義。受試者分布、人口學特征、合并用藥、實驗室、生命體征檢查情況等采用列表形式詳細描述。療效性分析評價基于全數據集（FAS）和符合方案集（PPS），數據的統計描述與推斷將根據數據的特征，選擇適用的描述指標和假設檢驗方法。安全性分析評價基于安全性分析集（SS），不良事件可使用MedDRA23.0（及以上）術語進行編碼，根據SOC/PT 進行分類分析。

小結：血液透析濃縮物產品在臨床上已廣泛應用，生產工藝相當成熟，企業在臨床試驗方案設計時，應全面考慮產品特點以及預期研究目的，同研究者充分溝通，全面評估可能影響試驗結果的因素，盡量避免和防控臨床試驗的選擇偏倚、測量偏倚和混雜偏倚等。指導原則對臨床試驗方案的設計和數據分析要求提供了整體思路和關注要點可供參考。臨床試驗實施過程中，應嚴格遵守中國臨床試驗GCP 要求，確保臨床試驗的合法合規和試驗數據的真實有效。

思考：隨著醫療器械產業快速發展，中國醫療器械法律法規體系也在不斷地更新和完善，修訂后的《醫療器械監督管理條例》（國務院令第739號）已于2021 年03 月19 日正式發布，新版條例厘清了臨床評價與臨床試驗關系，進一步改革和完善臨床評價和臨床試驗管理制度。臨床試驗是臨床評價一種方式，根據產品的成熟度、風險以及非臨床研究結果，企業還可以通過其他的評價路徑來證明醫療器械的安全性和有效性，減少不必要的臨床試驗負擔。為了更好指導企業制定臨床策略，藥監局也有計劃制定/修訂相關的臨床法規，例如決策是否開展醫療器械臨床試驗的指導原則、現有GCP、臨床評價指導原則等。該類產品在新法規體系下如何選擇合適的臨床評價路徑、臨床試驗今后如何開展、現有GCP 如何更新、臨床試驗過程如何核查和監管等，還有待相關配套法規發布實施后進一步解讀細則。