右美托咪定減輕酒精戒斷綜合癥引起的神經性損傷的研究進展

曾婷 劉巖

【摘要】酒精現已成為世界范圍內普遍濫用的一種物質，長期酗酒的患者中有四分之一會發展為戒酒綜合征（ Alcohol withdrawal syndrome，AWS）.大量的飲酒或戒酒期間可能會引起興奮性神經損傷和神經元細胞死亡。現今大量文獻報道，右美托咪定在神經保護方面起到一定的作用。本文就右美托咪定對于酒精戒斷所引起神經損傷的影響做一綜述。

【關鍵詞】右美托咪定;酒精戒斷;神經性損傷;神經保護

引言：酒精戒斷綜合征是由于患者大量飲酒，然后突然停止或者飲酒量不足所表現的癥狀，是診斷酒精戒斷的要素之一。由于酒精濫用可以嚴重影響著患者的身心健康以及社會安定，已經成為嚴重的公共衛生問題。據報道長期大量飲酒或突然戒酒的患者，會出現神經組織損傷，還可能會出現許多并發癥，甚至危及生命。右美托咪定是一種高選擇性中樞 α2 受體激動劑，它可以降低由于 AWS 所引起的高腎上腺素狀態，從而抑制心動過速和焦慮癥，起到鎮靜作用，同時具有神經保護作用。在一些實驗中證實右美托咪定可以減輕酒精戒斷引起的神經性損傷作用。

1.長期飲酒和戒酒導致神經組織損傷機制

長期飲酒使酒精通過兩種主要的神經遞質途徑來破壞中樞神經系統：抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸（GABA）和與 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體結合的興奮性神經遞質谷氨酸。酒精作用于大腦中 GABA 的作用，并對 GABAA 受體具有突出的影響，從而抑制突觸后 NMDA 受體的活性，GABAA 受體的活性增加，導致氯離子流入并通過超極化產生抑制作用。 同時，酒精還抑制谷氨酸對 NMDA 受體的興奮作用，導致鎮靜和中樞神經系統抑制作用。在突然停止酒精后，由于這些受體的上調和由于 GABAA 受體的下調而導致的抑制活性降低，會導致 NMDA 通路過度活化而導致神經元過度活躍。 長期大量飲酒也會導致神經營養因子受影響及出現氧化應激等現象。具體包括以下幾點：

1.1谷氨酸及相關的谷氨酸能化合物

在酒精戒斷及神經可塑方面，谷氨酸都具有重要的意義。一方面，它可能是促進成癮的根本原因，另一方面，在戒酒期間大腦中過量的谷氨酸可能引起興奮性毒性和神經元細胞死亡。

1.2腦源性神經營養因子

據報道，腦源性神經營養因子（BDNF ）作為與神經元生存和發育相關的神經營養蛋白，它可以調節神經遞質系統的活性.BDNF 基因位點與酒精有關.在海馬中， 慢性酒精中毒時 BDNF 和 TrkB 的表達水平降低，而戒酒時則升高。相關研究發現青春期大鼠酒精處理后海馬CA3區BDNF、trkB表達的相對不足可能是青春期飲酒致學習記憶力持續性下降的原因之一 。

1.3氧化應激

過度飲酒會導致各種顯微病理學的改變包括：神經元胞體收縮、軸突損傷、神經膠質異常、樹突棘損失和突觸形成損傷。Redd等用酒精給健康大鼠使用60天。結果發現酒精可顯著提高硫代巴比妥酸反應物質（TBARS）和蛋白質羰基水平，降低突觸體中過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性和還原型谷胱甘肽的含量。

2. 右美托咪定對神經元的保護機制

右美托咪定（ DEX） 作為麻醉輔助藥已廣泛應用于臨床麻醉和重癥監護室，具有良好的鎮靜、 鎮痛、阻滯交感神經作用以及安全性好，得到學者的廣泛關注。近年來大量研究顯示 DEX 具有神經保護作用的機制如下：

2.1右美托咪定降低谷氨酸興奮性毒性

谷氨酸是一種興奮性神經遞質，釋放過多會導致興奮性毒性。 DEX可以通過與大腦皮質神經末梢α2A腎上腺素受體相結合，激活谷氨酰胺酶活性，增強谷氨酸氧化代謝的能力，同時抑制電壓門控性鈣離子通道，進而抑制谷氨酸的釋放。相關文獻發現，α2腎上腺素受體的激活可以減少NMDA對神經傳遞的擾動，NMDA在體內和體外被選擇性的a2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓廢除，這一發現強烈支持 a2腎上腺素受體在神經病變中發展的作用。通過實驗發現，可右美托咪定在神經保護方面起到很大作用。

2.2右美托咪定參與的氧化應激反應

在機體出現氧化應激后，海馬神經元細胞的生存力顯著降低。相關研究發現，缺氧會造成明顯的神經毒性，包括組織結構的破壞和caspase-3 蛋白水平的上調，Bax /Bcl-2，NF-κB 和COX-2 的比例，而在缺氧前使用右美托咪定可恢復caspase-3，Bax /Bcl - 2 比值，NF -κB 和 COX- 2 水平，抑制了海馬神經元的凋亡，這表明右美托咪定抑制 NF-κB /COX-2 途徑激活起到了神經保護作用。

3.右美托咪定減輕酒精戒斷引起的神經毒性

慢性酒精暴露導致 GABAA 受體下調和 NMDA 上調介導的耐受性以及身心依賴性受體來維持平衡。在突然停止酒精暴露后，由于這些受體的上調和由于 GABAA 受體的下調而導致的抑制活性降低，會導致 NMDA 通路過度活化而導致神經元過度活躍。 這些變化導致自主神經興奮性的臨床表現和在AWS 中看到的精神運動性躁動。在酒精戒斷綜合征中，NMDA 受體在中樞神經系統中是主要的作用靶點。酒精可能通過促進 NMDA 受體的磷酸化而對 NMDA 受體激活發揮抑制作用。酒精使用過程中許多表征改變，如耐受、依賴、戒斷、渴求、復飲以及神經毒性反應等，均與NMDA 受體密切相關.酒精中毒會阻斷 NMDA受體的活性，從而阻止學習和長期增強作用，這可能導致樹突狀樹突化作用減弱，可能是由于 NAA 水平降低所致。 酒精戒斷期間由于谷氨酸的過度釋放可以引起神經元損傷。同時BDNF 作為與神經元生存和發育相關的神經營養蛋白，可以調節神經遞質系統的活性。與其他神經營養因子相比，BDNF 可能直接參與酒精依賴的發生和發病機。 據報道，BDNF 基因位點與飲酒有關，慢性酒精中毒時 BDNF表達水平降低。然而DEX 作為一種α2-腎上腺素能受體的選擇性激動劑一方面可以減少NMDA 誘導的神經傳遞擾動，在應用NMDA后，CAI中突出前末端的谷氨酸釋放減少。右美托咪定對切片的預處理促進了NMDA輸注后fEPSP的恢復，表明α2-腎上腺素能受體的激活可以減少NMDA對神經傳遞的干擾.同時右美托咪定可以通過激活大 腦皮層的神經末梢α2腎上腺素受體、抑制電壓門控性鈣離子通道，從而抑制谷氨酸釋放，來減輕興奮性毒性。還有一些研究證明了，右美托咪定的神經保護機制是通過刺激了BDNF表達而發揮作用。相關文獻發現，通過鞘內注射右美托咪定增強了 GABAA 受體的功能，激活了 GABAA 配體門控離子通道的受體，從而降低了 Cl- 通道開放的閾值，引起大量 Cl- 外流，產生突觸前抑制作用說明右美托咪定在鞘內使用可以通過GABAA的途徑來發揮鎮痛作用，但是否發揮神經保護機制還待研究。

4.結語與展望

由于人們生活環境，生活條件及生活壓力等多方面的原因，酗酒者不斷的增多。酒精戒斷綜合征也逐漸增加。因此，我們熟悉掌握酒精戒斷綜合征的機制及治療方法非常重要。酒精戒斷綜合征會出現一些臨床現象：如自主神經活性增強（焦慮，心動過速） ，失眠，惡心或嘔吐，短暫的幻視、幻嗅、幻聽或錯覺，精神障礙，焦慮，強直陣攣性驚厥的發作，甚至危及生命。右美托咪定作為一種高度選擇性的 α2 腎上腺能受體激動劑，它可以通過不同信號通路產生鎮靜、鎮痛、抑制交感神經活動，在保護神經元損傷等方面有很好的效果。右美托咪定還可以減少由于酒精戒斷綜合征引起的腎上腺病因，中樞作用的 α-激動劑，阻止了去甲腎上腺素的進一步釋放，減少高血壓和心動過速。還可以在鞘內注射右美托咪定來減輕因酒精戒斷導致的神經性疼痛。因此右美托咪定在減輕酒精戒斷綜合征導致的神經損傷等方面有很好的前景。

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