德谷門冬雙胰島素門診治療2型糖尿病的有效性和安全性研究

曹廣強　徐蘇紅　朱建芳

【摘要】目的：觀察新診斷的HbA1c>9%或經預混胰島素治療HbA1c>8%的2型糖尿病患者，采用二甲雙胍緩釋片聯合德谷門冬雙胰島素門診治療的安全性和有效性。方法：納入符合入選標準的我院門診就診的2型糖尿病患者12例，予以二甲雙胍緩釋片1000mg/d聯合德谷門冬雙胰島素，經過3個月治療，觀察治療的有效性和安全性。結果：共記錄1次低血糖事件，注射部位無異常反應，治療前體重為：75.8±6.3kg，治療后為76.1±6.4kg，無統計學差異;經過治療，患者的FPG（空腹血糖）、2hPG（餐后2小時血糖）、HbA1c等明顯下降，結果具有統計學意義（P<0.05）;空腹血糖達標時間為8.3±1.4天，HbA1c達標率75%，德谷門冬雙胰島素達標劑量為0.35±0.09U/kg/天。結論：對于新發HbA1c>9%或經預混胰島素治療HbA1c>8%的2型糖尿病患者，二甲雙胍緩釋片聯合德谷門冬雙胰島素門診治療可顯著降低患者血糖水平，增加患者HbA1c達標率，安全性高，副作用發生率低，是很好的門診治療選擇。

【關鍵詞】2型糖尿病;德谷門冬雙胰島素;門診治療;有效性;安全性

【Abstract】Objective： To observe the safety and efficacy of metformin sustained-release tablets combined with insulin degludec/insulin aspart in the newly diagnosed HbA1c>9% or premixed insulin in the outpatient treatment of type 2 diabetic patients with HbA1c>8%. Methods： 12 patients with type 2 diabetes mellitus in our outpatient clinic who met the inclusion criteria were enrolled in this study. Metformin sustained-release tablets 1000mg/d combined with insulin degludec/insulin aspart ?were used for 3 months to observe the efficacy and safety of the treatment. Results： One hypoglycemic event was recorded. There was no abnormal reaction at the injection site. The body weight before treatment was 75.8 ± 6.3kg and 76.1 ± 6.4kg after treatment， with no significant difference; After treatment， FPG， 2hPG and HbA1c decreased significantly， and the results were statistically significant （P<0.05）; The standard time of FPG was 8.3 ± 1.4 days， the standard rate of HbA1c was 75%， and the standard dose of insulin degludec/insulin aspart was 0.35 ± 0.09u/kg/day. Conclusion： For newly diagnosed type 2 diabetic patients with HbA1c>9% or premixed insulin of type 2 diabetic patients with HbA1c>8%， metformin sustained-release tablets combined with de insulin degludec/insulin aspart can significantly reduce the blood glucose level， increase the HbA1c compliance rate， and has high safety and low incidence of side effects. It is a good outpatient treatment option for these patients.

【 Key words 】 ： Type 2 Diabetes Mellitus;Insulin degludec/insulin aspart;Outpatient treatment; The efficacy;The safety

我國糖尿病的流行病學調查顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，2型糖尿病占90%以上。近30年中國糖尿病患病率持續上升，疾病知曉率、治療率、達標率仍不足50%。由紀力農等對中國606家醫院2型糖尿病門診患者進行多中心橫斷面調查，共238，656例受試者參與，研究結果顯示：65.88%2型糖尿病患者采用單純口服液降糖治療，其中僅有34.63%患者HbA1c<7.0%。即使采用新型口服降糖藥進行三聯治療，血糖控制仍然有限。采用積極地治療方法，讓患者血糖盡早達標，帶來臨床獲益。新型胰島素制劑德谷門冬雙胰島素含70%德谷胰島素和30%門冬胰島素，能兼顧空腹和餐后血糖控制。本研究旨在分析德谷門冬雙胰島素門診治療患者的有效性和安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2021.02-2021.06月在我院門診就診的2型糖尿病患者12例，男5例，女7例，年齡（54歲-77歲），平均年齡（67.8±7.3）歲，6例新發患者，6例預混胰島素治療>2年患者（劑量22-48U/日，平均為0.39±0.11U/kg/日，同時1-3種口服降糖藥物）。納入標準：新發患者組糖化血紅蛋白（HbA1c）>9%;預混胰島素組，HbA1c>8%。糖尿病診斷標準：入組患者2型糖尿病診斷符合2017 年版《中國2 型糖尿病防治指南》。排除標準：1 型糖尿病，合并惡性腫瘤者，糖尿病急性并發癥，有心、肝、腎（eGFR<60 mL/min·1.73 m2）功能不全，懷孕、妊娠或有妊娠計劃的婦女。

1.2 方法及觀察指標

1.2.1方法

給予研究對象二甲雙胍緩釋片0.5 g/片，2次每天，（0.5 g/片，悅康藥業集團股份有限公司）;新發患者組加用德谷門冬雙胰島素0.2U/kg/d起始（300U/支，諾和諾德中國制藥有限公司），預混胰島素治療組換用相同劑量的德谷門冬胰島素（繼續原口服降糖藥物），每日早晚餐前2次治療皮下注射，劑量1：1;所有患者每日進行自我血糖監測（早、晚餐前），設定達標值：5～ 7.0mmol/L，使用2?0?2（空腹或餐前血糖不達標，+2U;空腹或餐前血糖達標，+0U;出現低血糖，-2U）簡易調節方案進行劑量調節。當血糖控制平穩且預計無血糖波動時，每周監測1次，持續3月。

1.2.2觀察指標

記錄研究對象期治療前后空腹血糖（FPG），餐后2hPG，HbA1c，記錄治療前后體重，記錄達標時間，達標劑量。設定HbA1c<7%為達標，并計算達標率（達標人數/總人數）。

1.3統計學方法

采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（x±s）表示，采用配對t 檢驗;計數資料用（%）表示，采用2 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1安全性

患者注射部位無異常反應;共記錄1次低血糖事件，為新發患者，早餐前注射后未進餐，出現冷汗心悸等低血糖反應，監測指尖血糖3.7mmol/l，進餐后癥狀緩解，后監測血糖7.4mmol/l，經教育后未再發。

2.2療效

經過3月的治療，患者的FPG、2hPG、HbA1c等明顯下降，結果具有統計學意義（P<0.05）;患者的體重同治療前相比略上升，無統計學意義。

所有患者2周內空腹血糖均達標，3月后復查HbA1c達標率達75%。新發患者組胰島素用量相對較少，為0.27±0.08U/kg/日，預混胰島素組整體的胰島素劑量較前略有增加，3月后達標率為66.7%。

3討論

血糖的控制在糖尿病代謝管理中具有重要的意義，HbA1c是反映血糖控制狀況的最主要指標。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究結果顯示，HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相關終點風險和糖尿病相關死亡風險降低 21%（P<0.01），心肌梗死風險降低 14%（P<0.01），微血管并發癥風險降低 37%（P<0.01）。目前2型糖尿病患者采用單純口服降糖藥物治療，達標率低。胰島素治療可以迅速降低血糖，迅速解除高糖毒性。對于HbA1c≥9.0%同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者可考慮實施短期胰島素強化治療。但胰島素治療帶來的低血糖風險、注射恐懼等，使醫生和患者趨向于延遲胰島素治療。德谷門冬雙胰島素為新型胰島素，每日2次的治療方案和4針胰島素強化方案效果相當，且注射次數和使用劑量均更少。且僅使用一種胰島素制劑可避免患者混淆兩種胰島素而導致注射錯誤，是相對容易操作的強化治療方案。該研究中，新發患者使用德谷門冬雙胰島素強化治療，取得了極好的治療效果，平均1周，患者空腹血糖均達標，3月后達標率為83.3%。中國研究顯示，每日2次的德谷門冬雙胰島素組與每日2次的預混胰島素組HbA1c降幅相似，平均日劑量較每日2次的預混胰島素組低20%。本研究中可以發現，換用后胰島素劑量小幅度增加，經平均9天的治療，空腹血糖達標，3月后達標率為66.7%，德谷門冬雙胰島素較預混胰島素取得了更佳的降糖效果。

臨床用藥的安全性是我們關注的重點，低血糖反應是胰島素治療常見的不良反應，帶來不良的臨床預后。多個研究均證實，德谷門冬雙胰島素的低血糖、夜間低血糖的發生率無明顯差異或顯著降低。本研究中，僅有1次低血糖反應，且和患者沒有遵從醫囑進餐有關，經教育后未再發。德谷門冬雙胰島素低血糖發生率低可能和德谷門冬胰島素的特點有關。德谷門冬雙胰島素制劑，注射后保持超長效德谷胰島素和超短效門冬胰島素制劑中各組分的作用特點。德谷胰島素的平均終末半衰期為25.4小時，具有平坦、無峰的藥效學曲線，并可以通過減少藥效學個體內變異性和增加低血糖時反向調節激素反應，減少血糖波動和低血糖發生風險;門冬胰島素，具有作用速度快、達峰時間短等特點，餐前立即注射便可有效控制血糖，并減少低血糖發生風險。體重管理是2型糖尿病中非常主要的環節，體重的上升同時帶來了心血管疾病發生風險的增加。合理的體重管理，可以改善血糖控制、減少降糖藥物的使用，對血壓、血脂等，同樣具有改善作用。臨床證據顯示，體重管理可以明顯改善T2DM患者的血糖控制、胰島素抵抗和β細胞功能。胰島素治療的另外一個典型副反應是體重上升。多個研究發現，德谷門冬胰島素組體重自基線至26周的變化顯著低于對照組或與對照組相似。本研究中，經過3個月的治療，患者體重無明顯變化。

綜上所述，對于新發HbA1c>9%或經預混胰島素治療后HbA1c>8%患者，二甲雙胍緩釋片聯合德谷門冬胰島素治療可顯著降低患者血糖水平，增加患者HbA1c達標率，安全性高，副作用發生率低，幾乎無低血糖發生風險。但本研究仍有一定的局限性：本研究的對象樣本量相對較小，隨訪時間相對較短，更多結論有待多中心、大樣本試驗進一步闡明。

參考文獻：

[1]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志，2021，13（4）：317-411.

[2] Li Y， Teng D， Shi X， et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association： national cross sectional study[J]. BMJ， 2020， 369：m997.

[3] Ji LN，et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables. BMC Public Health. 2013 Jun 21;13：602.

[4]Del Prato S，et al. Safety and tolerability of dapagliflozin， saxagliptin and metformin in combination： Post-hoc analysis of concomitant add-on versus sequential add-on to metformin and of triple versus dual therapy with metformin. Diabetes Obes Metab. 2018 Jun;20（6）：1542-1546

[5]Haahr H， Fita EG， Heise T. A review of insulin Degludec/Insulin aspart： pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and their implications in clinical use[J]. Clin Pharmacokinet， 2017， 56（4）： 339‐354.

[6]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）[J].中國實用內科雜志，2018，38（4）：292-344.

[7]Mehta R， Chen R， Hirose T， et al. Practical use of insulin degludec/insulin aspart n a multinational setting：beyond the guidelines[J]. Diabetes Obes Metab， 2020，22（11）：1961‐1975.

[8]Stratton IM， Adler AI， Neil HA， et al. Association of glycaemia with acrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ， 2000， ?321（7258）：405?412.

[9]Philis‐Tsimikas A， Astamirova K， Gupta Y， et al. Similar glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia in a 38‐week trial comparing the IDegAsp co‐formulation with insulin glargine U100 and insulin aspart in basal insulin‐treated subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract， 2019， 147： 157‐165.

[10]Yang W， Ma J， Hong T， et al. Efficacy and safety of insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30 in Chinese adults with type 2 diabetes： a phase Ⅲ ，open‐label， 2： 1 randomized， treat‐to‐target trial[J].Diabetes Obes Metab， 2019， 21（7）： 1652‐1660.

第一作者簡介 ：姓名：曹廣強 ?性別：男 ? 民族 ： 漢 ?籍貫 ：江蘇連云港 ? ?出生年月：1980.02 ?職稱：主治醫師 ? 學歷：大學本科單位：江蘇省原子醫學研究所附屬江原醫院 ? ? 科室 ： ?內分泌科 ?研究方向 ： ?甲狀腺，糖尿病，及相關的心血管病。

通訊作者：姓名：朱建芳 ? 性別：男 ? 民族 ： 漢 ?籍貫 ：江蘇無錫 ? ?出生年月：1976.08職稱：主治醫師學歷：大學本科單位：江蘇省原子醫學研究所附屬江原醫院 ? 科室 ： ?內分泌科 ? ?研究方向 ： ?糖尿病，甲狀腺，腎上腺。