兒童多系統炎癥綜合征與川崎病的研究進展

高曉音 范玲玲 秦道剛

摘要：歐美國家報道，2019新型冠狀病毒（2019novelcoronavirus，2019-nCoV）引起的新型冠狀病毒病（CoronavirusDisease2019，COVID-19）全球大流行以來，川崎病的發生率明顯上升。研究發現COVID-19可引起全身多個器官出現炎癥反應，與川崎病的全身系統血管炎性改變類似，該病被美國疾病預防控制中心命名為兒童多系統炎癥綜合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。川崎病（Kawasakidisease，KD）是一種急性發熱性血管炎性疾病，其特點是急性發熱期所有中型動脈和多個器官、組織的全身性炎癥，其中冠狀動脈損害是最嚴重的并發癥，因此備受關注。我們分別從MIS-C與川崎病的流行病學，臨床表現，診斷標準，發病機制及治療對現有研究進行探討，以促進專業人員對兩種疾病的認識。

關鍵詞：兒童多系統炎癥綜合征;川崎病;2019新型冠狀病毒;流行病學;臨床表現;診斷標準;發病機制;治療

【中圖分類號】G479 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）12--01

背景

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）引起新型冠狀病毒病（CoronavirusDisease2019，COVID-19）是動物冠狀病毒對人類的第三次爆發傳播。隨著該病在全球大流行，多個國家川崎病（Kawasakidisease，KD）發病率明顯升高，據意大利相關報道，在2020年2月18日至2020年4月20日期間出現的小于9歲的類似川崎病的綜合征，約比平時高出30倍。隨后的多中心研究發現COVID-19可引起全身多個器官出現炎癥反應，與川崎病的全身系統血管炎性改變類似，2020年5月該病被美國疾病預防控制中心正式命名為兒童多系統炎癥綜合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。

國內尚未出現MIS-C的報道，推測可能原因為國內有效防疫政策的落實從而使兒童暴露程度較低以及基因易感性相關，但疫情在全球范圍內播散，不能排除MIS-C在國內出現的可能，為了積極響應國家“防疫常態化”的要求，本文復習了國內外MIS-C與KD的相關研究，以便于專業人員對兩種疾病進行識別和有效應對。

流行病學

據文獻報道，MIS-C多發于非洲、加勒比、美國、英國、意大利等2019新型冠狀病毒嚴重影響地區，尤其對非洲和加勒比兒童影響更大;不同年齡段均可發病，對較大年齡的兒童影響似乎更大，尤其是6-9歲兒童。最初的流行病學證據表明2019-nCoV是新認識的MIS-C的可能原因。在受到COVID-19嚴重影響的地區，如意大利、英國和紐約市，出現了一系列MIS-C病例，這高度暗示了與2019-nCoV感染的聯系。

KD在日本、韓國等亞裔兒童發病率較高;小于5歲兒童多發，男性多于女性。在美國不同種族對川崎病發病率也有顯著差異，亞裔和太平洋島民的發病率分別是白種人的2.5倍和1.5倍。在日本，川崎病發生率每年出現2個高峰（1月和7月）和1個低峰（10月）。在韓國，發病率高峰出現在夏季（5、6、7月）和冬季（12、1月），春秋季發病率較低。

綜上分析，MIS-C主要流行于歐、美、拉、非地區，而川崎病為全球性發病的疾病，但亞裔尤其是日本、韓國發病率最高。MIS-C與2019-nCoV流行明顯相關，病毒影響嚴重的地區高發，而川崎病有明顯的季節流行性的特征。MIS-C多影響6-9歲的大齡兒童，而川崎病多發生于5歲以下的兒童。以上提示了兩者流行病學的上的區別。

臨床表現

一項來自美國、法國、意大利的瑞士等對年齡介于2-16歲的70名MIS-C患者臨床表現的綜述，顯示大多數病人伴隨發熱，其他統統的常見癥狀包括明顯的胃腸道癥狀（84%），包括嘔吐、腹痛和/或腹瀉;皮膚粘膜癥狀包括結膜炎和皮疹;神經學表現包括頭痛、易怒和腦病。74%兒童出現低血壓、肝腫大等休克和心肌障礙的表現，需要進入兒科重癥監護病房（PICU）;多數病例有巨噬細胞活化綜合征與高鐵蛋白血癥;還可導致多種類型的血管炎病變。超聲心動圖顯示大多數患者心臟心室功能低下。MIS-C患兒可合并心肌炎，亦可累及冠狀動脈。

川崎病通常表現為持續發熱，皮疹，結膜炎，淋巴結腫大，粘膜（嘴唇干紅、皸裂）和手足周圍紅斑和水腫。還可有間質性肺炎、無菌性腦膜炎、周圍神經癥狀（面癱）、消化系統癥狀、關節痛和關節炎等。川崎病亦可出現低血壓癥狀，收縮壓持續低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，被稱為川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是川崎病的比較少見嚴重并發癥，可危及患者的生命，但其發生率為僅為1.9-7.0%。

綜上所述，雖部分文獻報道MIS-C病人符合完全或部分川崎病表現，但MIS-C的患兒幾乎均存在消化系統、神經系統、循環系統等多系統損害癥狀，顯著高于川崎病多臟器損害的發生率。然而在MIS-C中冠狀動脈病變尤其是巨大冠狀動脈瘤少見，其發生率相明顯低于川崎病。

診斷標準

目前美國疾控中心制定的2019-nCoV引發的MIS-C診斷標準如下：1.年齡<21歲，臨床表現為發熱、實驗室檢查炎癥指標的變化，需要住院治療的臨床嚴重疾病的證據，多系統（2個或以上）器官受累（心臟、腎、呼吸、血液學、胃腸道、皮膚病或神經）;2.用其他疾病不能解釋;3.RT-PCR、血清學或抗原檢測，證實目前或近期2019-nCoV感染證據;或在癥狀出現前4周內有COVID-19接觸史。臨床表現及實驗室檢查：發熱>38.0℃或自覺發熱，持續≥24小時，包括以下一項或多項：C反應蛋白升高、血沉（ESR）、纖維蛋白原、降鈣素原、d-二聚體、鐵蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）或白細胞介素6（IL-6）、中性粒細胞升高、淋巴細胞減少和低白蛋白。

根據2020年10月日本發布的第6版川崎病診斷指南，川崎病診斷標準的6項臨床表現如下：發熱;雙側球結膜充血;口唇及口腔黏膜：口唇紅，草莓舌，口腔和咽粘膜的彌漫性充血;皮疹（包括卡疤部位發紅）;肢體末梢：急性期手掌和足底發紅，硬腫，恢復期指趾末梢脫皮;非化膿性頸淋巴結腫大。基于以上臨床表現，結合心臟彩超是否合并冠脈病變，診斷完全或不完全川崎病標準如下：a.病人符合6項主要診斷標準中的6項或者5項可診斷完全川崎病;b.病人符合6項診斷標準中的4項并心臟彩超證實冠脈病變的可診斷完全川崎病;c.病人符合6項診斷標準中3項并心臟彩超證實冠脈病變且除外其他發熱性疾病;d.在排除其他疾病后，若病人符合6項診斷標準中4項或3項診斷標準不存在冠脈擴張，但符合“其他顯著臨床特征（輔助檢查）”，可診斷不完全川崎病;e.如果病人僅符合6項標準中的1-2項，且排除其他疾病后可診斷不完全川崎病。

綜上所述， MIS-C診斷標準明確指出該類患兒有2019-nCoV感染或暴露史，而川崎病病因尚未明確，因此當出現臨床表現與川崎病類似的MIS-C患兒時，診斷和鑒別診斷的關鍵點在于有無2019-nCoV感染或密切接觸的證據。

發病機制

大約70%的MIS-C兒童2019-nCoV抗體呈陽性，約60%2019-nCoVRT-PCR檢測為陽性，而抗體及RT-PCR均陰性的患者，通常有COVID-19病人接觸史。研究表明，2019-nCoV相關的MIS-C通常在感染后幾周出現。細胞因子譜顯示，MIS-C中IL-10和TNF-α水平高于無MIS-C的重度COVID-19。在感染COVID-19的兒童和年輕人，也可引起類似凍瘡樣改變，可能是由于2019-nCoV感染的內皮細胞的血管損傷和壞死導致缺血。電子顯微鏡下這些患者的內皮細胞中發現了包涵體病毒顆粒，以及CD4、CD8T細胞以及B淋巴細胞聚集，并且在一些病人中發現了IgA、IgM和C3沉積，部分患者抗核抗體陽性。通過以上一系列的研究推測MIS-C可能是2019-nCoV感染后免疫介導的全身性炎癥反應。但目前MIS-C確切的發病機制仍不清楚。

目前關于KD發病機制的相關研究簡述如下：a.感染因素：研究表明，川崎病冬春季高發，爆發具有明顯的地域性，發病峰年齡在1-2歲的兒童，小于3個月的嬰兒受到經胎盤抗體保護而不易感。且川崎病在成年人中非常罕見，有可能與接觸后獲得免疫的相關。川崎病的這些流行病學特征在臨床上與其他感染性疾病相似，因此，部分學者認為KD的潛在病因可能是一種未知的感染。

綜上所述，MIS-C為2019-nCoV流行以來的新發疾病人類對其認知甚少，而KD的發病機制明顯也尚未明確，但目前的研究表明免疫機制均參與了兩種疾病的發生發展。在MIS-C和KD中均發現白介素、腫瘤壞死因子水平升高及免疫復合物血管壁沉積，兩者發病機制的具體的相同及不同之處仍不清楚，仍需進一步研究證實。

治療

2020年11月美國風濕協會（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）制定的MIS-C臨床指南中建議對這類患者進行免疫調節治療，推薦的治療有靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、糖皮質激素，阿那白滯素（Anakinra），因該病存在高凝狀態并可累及冠脈，因此指南中也推薦了抗凝藥物的使用。目前沒有足夠的數支持比較IVIG和糖皮質激素單一用藥或聯合用藥在MIS-C中的療效。因此，指南推薦可以單獨或聯合使用IVIG和糖皮質激素來治療MIS-C，并將兩者推薦為一線治療方案。大多數MIS-C患者使用小劑量糖皮質激素（1-2mg/kg/day）即可獲得滿意療效，部分合并休克的患兒需要大劑量糖皮質激素沖擊治療。指南建議使用類固醇治療的MIS-C患者，無論使用何種劑量，通常需要2-3周逐漸減停以避免炎癥反彈。阿那白滯素推薦用于IVIG及糖皮質激素耐藥的MIS-C患兒。值得關注的是，丙種球蛋白非敏感川崎病的發生率約有10%至20%，但目前研究表明MIS-C對IVIG單一用藥無反應的概率更高。美國一項186例的隊列研究[平均年齡8.3歲;男孩115（62%），顯示186例患者中的144例接受了IVIG治療，其中39例接受了第二劑.提示首劑應用IVIG無反應的比率27%。因此，針對MIS-C如何選擇最優的治療方案，仍需更多的研究支持。另外，MIS-C亦可合并冠狀動脈瘤，因此MIS-C是否需要及如何進行長期的臨床隨訪及管理仍有待考究。

總結與展望

綜上所述，兒童多系統炎癥綜合征病因明確，雖然部分病人在臨床表現上與川崎病有重疊，但兩者的流行病學、診斷標準、治療效果均有較大的差異，因此是兩種不同的疾病。但是目前兩種疾病的發病機制均尚未研究清楚，因此是否在異常的免疫調節過程中有相似或重疊之處仍不清楚，亟需更多的研究以進一步指導臨床。

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