高度近視一家系調查分析

鄧妮妮 黃明漢 黃明漢 任健巧 潘潛

摘要：目的 觀察高度近視一家系調查分析。方法 臨床選擇廣西防城港愛爾眼科醫院門診高度近視先證者及家系調查，對病人進行病史詢問、視力檢查、屈光檢查、眼壓檢查、電生理檢查、眼部A超、間接檢眼鏡檢查、裂隙燈顯微鏡等，同時進行X染色體掃描，分子生物學研究，分析該高度近視家系調查。結果 第一代，女，1例，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊數十年。眼科檢查：右眼無光感，左眼裸眼視力0.01，綜合驗光-17.00D，矯正視力0.02。第二代，先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼裸眼視力0.1，綜合驗光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區色素紊亂，中心凹反光不可見;先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗光檢查右眼-14.00D，左眼無光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗光檢查均為-13.00D，根據調查情況。結論 高度近視X染色體掃描及家系分析結果支持本家系為X連鎖遺傳方式，單倍型分析、連鎖分析獲得的陽性區域經候選基因分析及精細定位可加快研究進程。

關鍵詞：外顯子組測序;連鎖分析;家系分析;X連鎖遺傳;高度近視

【中圖分類號】R4 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）12--01

高度近視是指屈光度≥-6.0D或眼軸長度≥26mm，常表現為顳側弧形斑、色素上皮變薄、豹紋狀眼底、視網膜脈絡膜萎縮、漆裂紋、Fuch斑等眼底特征以及伴隨有青光眼、白內障、視網膜脫離等嚴重并發癥，是導致失明的重要原因之一[1]。近年來隨著全外顯子測序技術的發展，使得從分子水平開展高度近視的病因學研究成為可能[2];高度近視主要有單基因遺傳的高度近視和多因子遺傳的高度近視。單基因突變導致的高度近視，主要遵循孟德爾遺傳定律，表現為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和性染色體連鎖遺傳，且具有很高的遺傳異質性。本研究觀察高度近視家系調查分析，現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料 ?先證者，31歲，男性，因視力不佳10余年于2019年初在防城港愛爾眼科醫院屈光手術科就診。初次門診給與檢查散瞳驗光、直接及間接眼底鏡檢查、裂隙燈顯微鏡檢查。視力：左眼0.2，右眼0.1，最佳矯正視力：左眼0.4，右眼0.3，散瞳檢影雙眼-12.0D。前節檢查無顯著異常;眼底檢查后極部顯著，視網膜顯著變薄，可見近視弧，雙眼為豹紋狀改變，無周圍變性區、局限性萎縮灶、Fuchs斑，無顯著玻璃體混濁，臨床確診為雙眼高度近視;家族史詢問：病人姨表兄妹中6人，4名男性均視力不佳，另有兩人佩戴眼鏡，女性無佩戴眼鏡者。其外祖母視力較差，至40-50歲幾乎失明，病人主訴需求遺傳咨詢，對家族成員聯系后愿意接受家系調查。排除標準：Marfan綜合征、Stickler綜合征、合并高度近視綜合征，其他原因導致的高度近視。家系內臨床資料均符合高度近視的診斷標準，屈光不正≥-6.00D;在兒童期發病，雙眼進展性近視，伴有散光，眼底高度近視改變，年齡7-80歲，平均年齡（52.5±5.1）歲。

1.2方法 家系調查包括采集血液樣品、臨床檢查、繪制家系圖等。病史詢問：出現眼部癥狀時間、病情發展情況、既往診治情況、相關眼部疾病的既往病史、其他全身性疾病;臨床檢查包括：眼部超聲波檢查：測量晶體厚度、前房深度、眼軸長度、少數病人接受暗適應ERG檢查;眼底彩色照相;眼部檢查：視網膜情況、玻璃體、晶體狀態、瞳孔對光反射、前房、角膜情況;檢測角膜曲率及曲率半徑;屈光狀態檢查：檢影驗光、電腦驗光;視功能檢查：矯正視力檢查、裸眼視力。對家系成員表型特征明顯的家系進行全外顯子組測序，每個家系選取遺傳關系最遠的兩個病人和與其中一個病人遺傳關系最近的一個正常人為研究對象。對測序的結果進行嚴格的生物信息學分析和測序樣本的共分離分析，得到候選的高度近視致病變異位點和基因。然后，對外顯子組測序得到的候選致病變異利用Sanger測序進行家系所有成員的變異和疾病的表型共分離分析，得到在家系所有成員中共分離的變異和基因。初步鑒定該家系的候選致病突變和基因。

2 結果

2.1家系調查分析 第一代，女，1例，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊，4年前右眼失明。眼科檢查：左眼驗光結果-17.00D，矯正視力0.02，左眼裸眼視力0.01，右眼無光感。先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼視力0.1，驗光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區色素紊亂，中心凹反光不可見;先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗光檢查右眼-14.00D，左眼無光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗光檢查均為-13.00D，根據調查情況，家系圖見下圖。

附圖 本家系3代6名成員均為高度近視，其中男性2例，女性4例，先證者為III9，圓形為女性患者，方塊為男性患者。

3 討論

本研究觀察高度近視家系調查分析，結果顯示：第一代，女，1例，先證者外祖母，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊，4年前右眼失明。眼科檢查：左眼驗光結果-17.00D，矯正視力0.02，左眼裸眼視力0.01，右眼無光感。先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼視力0.1，驗光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區色素紊亂，中心凹反光不可見;先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗光檢查右眼-14.00D，左眼無光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗光檢查均為-13.00D，根據調查情況，與嚴麗英等[3]的研究結果大體一致，本研究所述家系具有X連鎖隱性遺傳的基本特征，家系內無父子間傳遞，具有持續的男-女傳遞，男性受累者顯著高于女性，且病變嚴重程度更高[4-5]。女性攜帶者表達X連鎖隱性遺傳疾病狀態的可能源于普遍存在等位基因突變，發現X連鎖隱性遺傳頻率的純和女性，女性X染色體為半合性，會表達某些罕見的X連鎖隱性基因[6-7];常染色體與X染色體之間出現平衡易位[8-9];可在萊昂化的作用下，來自父母雙方的兩條X染色體中隨機一條出現失活，成為功能上的半合子。Yugo Kimura等[10]對90個病理性近視眼家系進行聚集分析研究，經家系連鎖及基因組掃描分析，篩查已知病理性近視的相關位點后指出，我國病理性近視基因位點具有遺傳異質性，證明我國病理性近視中具有常染色體顯性遺傳模式，在國內較為罕見。現今較高比例的高度近視病人的家系呈現顯著的遺傳傾向，因遺傳改變不同，在疾病預后、進展情況、累及程度、發病年齡、遺傳方式等方面均具有一定的差異性。綜上所述，高度近視X染色體掃描及家系分析結果支持本家系為X連鎖遺傳方式，單倍型分析、連鎖分析獲得的陽性區域經候選基因分析及精細定位可加快研究進程。

參考文獻：

[1] 鄧振華，葉子萌，龔波，等.角膜曲率相關基因多態性與中國漢族人群高度近視的關系[J].中華實驗眼科雜志，2017，35（8）：716-720.

[2] 余秀蓉，劉伊楚，蘭風華，等.一個COL11A1基因新剪接變異導致的先天性高度近視家系的遺傳學分析[J].中華醫學遺傳學雜志，2019，36（9）：893-896.

[3] 嚴麗英，王星，鄒云春，等.中國漢族人群SOX2基因與高度近視的關聯研究[J].眼科新進展，2018，38（9）：851-855.

[4] 楊琳，李拓，蔡小軍，等.土家族高度近視患者P4HA2基因突變篩查[J].中華實驗眼科雜志，2019，37（9）：736-739.

[5] 康健捷，王顯悅，莫桂玲，等.馬凡綜合征一家系臨床研究和FBN1基因突變分析及產前診斷[J].實用醫學雜志，2015，32（7）：173-174.

[6] 章立新，洪楠，葉蓓，等.對江浙地區高度近視眼人群進行MYOC基因突變的調查[J].當代醫藥論叢，2020，18（5）：69-71.

[7] 吳珊珊，郭大東，劉德政，等.單核苷酸多態性與高度近視發生發展的研究進展[J].國際眼科雜志，2019，19（9）：1495-1498.

[8] 廖維宇，邱坤根，譚麗君，等.Cohen綜合征并文獻復習[J].中華婦幼臨床醫學雜志（電子版），2020，16（1）：59-66.

[9] Hortensia Sanchez Tocino，Cecilia Diez Montero，Ana Villanueva Gomez，et，al. Phenotypic high myopia in X-linked retinitis pigmentosa secondary to a novel mutation in the RPGR gene[J].Ophthalmic Genetics，2019，40（2）：170-176.

[10] Yugo Kimura，Tadamichi Akagi，Masahiro Miyake，et，al.Association between the CDKN2B-AS1 Gene and Primary Open Angle Glaucoma with High Myopia in Japanese Patients [J].Ophthalmic Genetics，2020，37（2）：242-244.

課題名稱：愛爾眼科醫院集團科研基金項目計劃書（項目編號：AFQ1709D1）